Erfolgsgeschichte
Reproduzierbarkeit ist der Schlüssel zur Einhaltung der Vorschriften. Der versteckte Vorteil? Sie stärkt das Vertrauen der Kunden.
So integrieren Wissenschaftler und Ingenieure an der Spitze des Technologietransfers bei Thermo Fisher Scientific von A bis Z komplexe statistische Ansätze in JMP®
Thermo Fisher Scientific
| Herausforderung | In der pharmazeutischen Auftragsfertigung sind die Machbarkeitsstudien, die für einen regelkonformen Technologietransfer erforderlich sind, mit einem hohen Kostenaufwand verbunden. Die Nichteinhaltung der Vorschriften kann angesichts der hohen Kosten für fehlerhafte Chargen jedoch mindestens genauso teuer werden. Diese Herausforderungen sind ein kräftiger Ansporn für Wissenschaftler und Ingenieure, um noch präziser und sorgfältiger zu arbeiten. Dadurch sind sie in der Lage, mehr Wert und Erkenntnisse aus Entwicklungsprozessen zu gewinnen, und diese dann bei der Validierung und der kontinuierlichen Prozessüberprüfung anzuwenden. |
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| Lösung | Ingenieure und Pharmazeuten bei Thermo Fisher Scientific sprachen sich für die breite Einführung von JMP, einer leistungsstarken statistischen Analyseplattform, aus, um Daten-Workflows zu konsolidieren und automatisieren und dadurch den Prozesstransfer, die Validierung und die kontinuierliche Prozessüberprüfung während der Vermarktungsphase zu beschleunigen. Mit seinen zahlreichen Fähigkeiten und einer Reihe von Code-freien Tools für die statistische Prozesskontrolle (Statistical process control, SPC) hat JMP außerdem zu einer engeren Zusammenarbeit zwischen Statistikern und Domain-Experten beigetragen. |
| Ergebnisse | Als die Prozessingenieure den Auftrag erhielten, die klinische Produktion einer pharmazeutischen Charge auf der Grundlage einer kleinen Machbarkeitsstudie von 1 auf 40 Kilogramm aufzustocken, nutzte das Team JMP zur Validierung des Experiments und zur Gewährleistung der Konformität. Gebrauchsfertige SPC-Tools auf der Plattform halfen ihnen nicht nur, die Standards für die Einhaltung der Vorschriften für ihre erste klinische Charge zu erfüllen, sondern machten dies zudem in einem Zeitraum von lediglich zwei Monaten möglich. Darüber hinaus „leisteten komplexe statistische Ansätze und die Verwendung von grafischen Tools in JMP einen wichtigen Beitrag, um das Vertrauen unseres Kunden zu gewinnen“, so Project Development Manager Christopher Thorne. |
Da sich die digitale Fertigung durch KI und Automatisierung immer weiter entwickelt, wenden sich pharmazeutische Unternehmen zunehmend an Auftragshersteller, um Kosten zu reduzieren, die zu erwartende Produktqualität zu gewährleisten und die Produkteinführungszeit zu beschleunigen. Angesichts des wachsenden Wettbewerbs einerseits und der wachsenden Möglichkeiten andererseits sind Auftragshersteller weltweit darauf bedacht, gute Beziehungen zu ihren Kunden aufzubauen, indem sie einen Mehrwert nicht nur durch Geschwindigkeit und geringere Kosten schaffen, sondern auch durch bessere und reproduzierbarere Wissenschaft.
Die Marke von Thermo Fisher Scientific, einem führenden Unternehmen für wissenschaftliche Instrumente und Dienstleistungen, das in der Liste der Fortune 500 geführt wird, gründet sich auf Beziehungen. Die Fertigungsabteilung von Thermo Fisher ist weltweit insbesondere auf Kunden an der Spitze der Forschung ausgerichtet und leistet ihren Beitrag zu Innovationen in einer Vielzahl verschiedener Disziplinen, von der Gesundheitsversorgung bis hin zu Arzneimitteln und Biotechnologie. Wenngleich das Unternehmen seine tiefe sachorientierte Expertise über einen vergleichsweise langen Zeitraum entwickelt hat, zählte es zu den ersten Firmen, die Analysen einführten. Seitdem ist die Integration von statistischen Ansätzen in die wissenschaftliche Arbeit ein fester Bestandteil des Mehrwerts für die Kunden.
„Es war die wissenschaftliche Neugier, die mich dazu gebracht hat, mir statistische Ansätze genauer anzuschauen“, erklärt Christopher Thorne, Project Development Manager bei Thermo Fisher Scientific in Frankreich. Nach seiner Ausbildung als Pharmazeut und Berufserfahrung sowohl im akademischen als auch industriellen Bereich stellt er fest, dass die Analysekultur bei Thermo Fisher für eine wirklich spannende Umgebung für den Technologietransfer gesorgt hat. „Meiner Meinung nach“, berichtet er, „ist es wichtig, eine Balance zwischen Domain-Expertise und statistischer Analyse zu finden, sodass sich beide gegenseitig ergänzen.“
JMP® trägt dazu bei, den Mehrwert von Domain-Experten zu steigern, indem es denjenigen einen Zugang zu analytischen Methoden verschafft, die mit Statistik nicht vertraut sind
Heute beaufsichtigt Thorne die Produktion von entwicklungsorientierten sowie klinischen und regulatorischen Chargen für die Fertigungsabteilung von Thermo Fisher. Die Prozesserkenntnisse gibt er an seine Kollegen Véronique Brianto, Validation Deputy und Continued Process Verification (CPV) Deputy, und Damien Bonnet, Validation Deputy und CPV Leader, weiter, die für die Phase 2 der Prozessleistungsqualifikation sowie für die CPV-Phase zur Sicherstellung der Einhaltung der Marketingvorschriften zuständig sind. Des Weiteren ist das Team verantwortlich für den Einsatz eines CPV-Programms, mit dem sie bestimmen können, ob neue Produkte, darunter sowohl feste als auch nicht sterile flüssige Zubereitungen, die Anforderungen an Konformität und Prozesslenkung erfüllen.
Bei der CPV, erklärt Bonnet, „ist es unsere Aufgabe sicherzustellen, dass die Fertigungsprozesse, die vom R&D-Team entwickelt wurden, die von den Gesundheitsbehörden erwarteten Ergebnisse liefern, und dass sie das auf zuverlässige und reproduzierbare Art und Weise tun.“
Mit dem Input von Thorne arbeiten Bonnet und Brianto daran, nach der Validierung die CPV zu implementieren. Dazu sprechen sie sich mit Produktionsteams, der Qualitätskontrolle, Prozessexperten, der Finanzabteilung sowie der Unternehmensleitung ab, um sicherzustellen, dass die validierten Fertigungsprozesse, bei denen die vermarkteten Produkte hergestellt werden, über die gesamte Marketing-Phase überwacht werden. Diese Arbeit, fügt Bonnet hinzu, kann zudem die Entscheidungsfindung in Bezug auf bestimmte Abläufe unterstützen und erlaubt es dem Unternehmen, Veränderungen bei Trends vorherzusehen, Verbesserungen einzuführen und nach Perfektion in Sachen Abläufen zu streben, zusätzlich zur Generierung von Daten für die Entwicklung von neuen Prozessen oder der Skalierung nach oben.
„Statistische Analysen ermöglichen es uns als Wissenschaftler, mit unseren Interpretationen weiter ins Detail zu gehen, eine Grundlage für solide und überzeugende Ergebnisse einer Studie zu schaffen und bei der Auswertung dieser Ergebnisse selbstbewusster zu sein“, erklärt Thorne. Da die Fertigung des Unternehmens heute deutlich schneller abläuft, fügt Thorne hinzu: „Die Führungsebene von Thermo Fisher legt großen Wert darauf, dass Domain-Experten vermehrt Zugang zu den Statistik-Werkzeugen bekommen, die sie für den Transfer von gut definierten und kontrollierten Prozessen brauchen.“
„In den letzten zwei Jahren hat sich der Fortschritt deutlich beschleunigt. Bald wird das gesamte Team Zugang zu JMP haben“ – einer Software zur statistischen Datenanalyse, die Thorne und seine Kollegen als One-Stop-Shop für Datenintegration, Experimente, Validierung und Compliance-Workflows bezeichnen.
Die Standardisierung des Analyse-Workflows um JMP konsolidiert das Datenmanagement und beschleunigt die Zusammenarbeit
„JMP war die einzige Software, die uns eine Reihe von Tools bieten konnte, mit denen auch Nicht-Statistiker Zugang zur Datenanalyse haben“, erklärt Brianto, die eine zentrale Rolle bei der Befürwortung der Implementierung des Tools innehatte. „JMP gibt uns eine praktische Oberfläche für die Zusammenarbeit und ermöglicht den Austausch von Informationen sowohl in Form von Rohdaten als auch von Datenvisualisierungen zwischen Benutzern und Nicht-Benutzern der Software.“
Bevor das Team JMP als Standardtool einführte, so berichtet sie, führten die Herausforderungen der Datenerfassung und allgemein ein fehlendes Verständnis in Sachen Visualisierungen oft zu teuren systematischen Verzögerungen. Als Brianto, Bonnet und Thorne die Erfahrung machten, dass sich diese Verzögerungen vermeiden ließen, indem sie ein Tool nutzten, das die Bedürfnisse der Statistiker und der Domain-Experten gleichermaßen erfüllte, stellten sie der Führungsebene von Thermo Fisher einen überzeugenden Geschäftsfall vor.
„Der erste Schritt zum Kauf von JMP zur Unterstützung [unserer Arbeit mit] der kontinuierlichen Prozessüberprüfung war, die Führungsebene vom Mehrwert durch die Nutzung der Software zu überzeugen“, erklärt Bonnet. „Ein Beispiel, das wir in den Vordergrund stellten, waren dabei die SPC-Tools von JMP – Dinge wie Datenverteilungen, Qualitätsregelkarten und Stabilitätsanalysen. Wir führten sie durch jeden Schritt [im JMP-Workflow]: Wir bestimmten ein Problem und behoben es und konnten zeigen, wie sich der Trend nach oben entwickelte, indem wir auf einen Anstieg der Prozessfähigkeit, der Leistung und der Stabilitätsmetriken hinwiesen.“
Die Führungsebene des Unternehmens erkannte schnell den Vorteil einer Konsolidierung von Daten-Workflows in einem einzigen Tool, das bewährte analytische Verfahren allgemein verfügbar machen und eine produktivere Zusammenarbeit zwischen den Abteilungen vereinfachen konnte. In Briantos Augen ist dieser Vorteil besonders entscheidend für die Erfassung und Verwaltung der Daten, die bei der vorherigen Software des Teams eine der größten Hürden dargestellt hatte.
„Wir verlassen uns auf eine enge Zusammenarbeit mit den Teams, die für die Generierung von Prozessdaten verantwortlich sind. Angesichts des Ausmaßes der Transversalität der kontinuierlichen Prozessüberprüfung kann diese Aufgabe sehr komplex sein“, erklärt sie. „JMP bietet wirklich den großen Vorteil, dass verschiedene Tools zur Verfügung stehen, die das Datenmanagement so vereinfachen, dass es für Statistik-Experten und Neulinge gleichermaßen zugänglich ist.“ Durch die Organisation von Daten in JMP und dem Aufbau einer Community zum Erfahrungsaustausch in Sachen JMP-Workflow war das Team in der Lage, die Daten nicht nur schneller zu erfassen, sondern zudem auch das Prozesswissen besser zu verwalten und die Validierung und Überprüfung zu beschleunigen.
Statistisch solide Prozesse beschleunigen den Technologietransfer und verringern Ausschusskosten
Einer der überzeugendsten Geschäftsfälle für JMP ist laut Thorne der Technologietransfer – ein kritischer Schritt in der pharmazeutischen Fertigung. Die Kosten für Rohstoffe können dort extrem hoch sein, weshalb Machbarkeitsstudien meist nur einen geringen Umfang haben, um die Ausgaben zu begrenzen. Die entscheidende Herausforderung, so Thorne, ist die Gewinnung von möglichst vielen Daten aus sehr kleinen Studien, um das Fehlerrisiko von Ressourcen-aufwendigen klinischen Chargen zu verringern.
Am Standort von Thermo Fisher in Bourgoin erhielten Thorne und sein Team den Auftrag, eine anfängliche Transfercharge von 1 auf 40 Kilogramm aufzustocken. Die Machbarkeitsstudie für den Entwicklungsprozess, zu dem auch die Verdichtung mit Walzen gehörte, hatte nur einen geringen Umfang, aber der Kunde musste die klinische Charge schnell produzieren – im Zeitraum von lediglich zwei Monaten. Daher musste das Team nicht nur mit den Einschränkungen einer kleinen Stichprobe zurechtkommen, sondern zudem den Analyse-Workflow optimieren, um innerhalb des vom Kunden geforderten Zeitrahmens eine konforme Lösung abliefern zu können.
„Wir mussten mit der von uns gewählten Strategie das Vertrauen des Kunden gewinnen. Diese Strategie musste sicherstellen, dass die anfänglichen klinischen Chargen sicher waren“, berichtet Thorne. Dazu mussten sie die Machbarkeitscharge optimieren, um so viele Daten wie möglich generieren zu können, und erstellten Granulationsprofile mit verschiedenen Parametern. Dieser Prozess ermöglichte es Thornes Team, eine Wirkungsanalyse durchzuführen und die Auswirkungen der Granulationsparameter auf die Qualität des Granulats zu beobachten. In einer Reihe von Kompressionssimulationen auf der Grundlage der statistischen Versuchsplanung (DOE) in JMP wurde das optimale Design festgelegt.
Thorne stellte dem Kunden die Ergebnisse in Form eines vollständigen Dokumentationspakets zur Verfügung, welches, so berichtet er, mit einem Minimum an Tests ein Maximum an Daten generiert hatte – und damit die Kosten für das Produkt auf ein Minimum beschränkte. Die Analyse dieses Dokumentationspakets war in JMP vorbereitet worden, das nicht nur Tools für DOE und weitere Ansätze des Musters „Quality by Design“ zur Verfügung stellte, sondern dies auf eine Weise tat, die dem Kunden einfach und transparent vermittelt werden konnte.
„Komplexe statistische Ansätze und die Verwendung von grafischen Tools in JMP leisteten einen wichtigen Beitrag, um das Vertrauen unseres Kunden zu gewinnen“, berichtet Thorne. „Ohne JMP wäre das viel schwieriger gewesen“, nicht zuletzt weil die dynamischen Visualisierungen des Tools dazu beitragen, die Ergebnisse schnell zu kommunizieren, sodass Kunden und Behörden gleichermaßen in der Lage sind, die Ergebnisse zu reproduzieren und die Robustheit der Prozesse zu überprüfen. Die Kombination aus erweiterten statistischen Tools und einer explorativen Plattform, die auf Transparenz ausgelegt ist, macht aus JMP eine Lösung, auf die man sich verlassen kann, so Thorne. Wenn Wissenschaftler einen gesamten Workflow auf einer einzigen Plattform abschließen können, passieren weniger Fehler – „und wir sparen Zeit bei der Analyse“, fügt er hinzu.
Ein transparentes und reproduzierbares Dokumentationspaket sorgt für Vertrauen bei den Kunden
Zuletzt, erzählt Thorne, bestätigten abschließende Machbarkeitstests die Zielparameter für die Granulation und das Design der Transfercharge und unterstützten das Team bei der Erstellung eines robusten Prozesses. Auch für die erste klinische Charge konnte die Konformität bestätigt werden – ein Ergebnis, das nach Ansicht von Thorne das Vertrauen des Kunden in den Wert von Thermo Fisher weiter steigerte.
„Zwar sind wir noch zu früh im Prozess der Produktentwicklung, um den Einfluss der Konsolidierung unseres Analyse-Workflows in JMP genau abschätzen zu können“, räumt er angesichts des hohen Maßes an Transparenz in dem an die Behörden weitergeleiteten Pakets ein, „aber diese Daten können auch beim Antrag auf Marktzulassung verwendet werden“ – und damit eine 2-in-1-Lösung darstellen, die dem Kunden weitere Ausgaben erspart. „Das Vertrauen des Kunden ist so wichtig, und wenn wir JMP nicht gehabt hätten, wäre es viel schwieriger gewesen, dieses Vertrauen zu gewinnen.“
Die Überwachung der kontinuierlichen Prozessüberprüfung, ein leistungsstarkes Tool gegen Qualitätsprobleme und Verschwendung
Am Standort von Thermo Fisher in Bourgoin nutzen Bonnet und Brianto JMP für die Überwachung der kritischsten Elemente eines Produkts und die Nachverfolgung von Prozessverbesserungen und Entwicklungen der Ergebnisse. Bei ihrer Arbeit mit der kontinuierlichen Überwachung der Proben für aktive Produktinhaltsstoffe und der Zersetzung von festen Zubereitungen hatten sie Erfolge bei der Nachverfolgung von atypischen Ergebnistrends zu verzeichnen, die Prozessverbesserungen erforderten.
Schließlich ergab die Probe für aktive Produktinhaltsstoffe eine zu niedrige Konzentration und gleichzeitig eine zu hohe Variabilität. Diese korrelierte mit und ergab sich aus einer hohen Zersetzung und Instabilität der aktiven Produktinhaltsstoffe. Die Ergebnisse dieser statistischen Analyse in JMP teilten Bonnet und Brianto mit Experten, um dem Kunden Wege zur Verbesserung vorzuschlagen. Zwei Maßnahmen wurden in der Folge umgesetzt: Eine Erhöhung der Konzentration – wobei das Ziel von 100 % erreicht wurde – und die Eliminierung der Zersetzung der aktiven Produktinhaltsstoffe. „Mithilfe der Prozessüberwachung können wir das Prozessverhalten voraussagen und vermeiden, dass Produkte nicht konform sind, indem wir mit den Tools zur Prozesslenkung von JMP der Prozessdrift zuvorkommen“, erklären sie.