Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln gewährleisten

Jedes Jahr leisten Hersteller durch kontinuierliche Entwicklung von und stabile Versorgung mit Arzneimitteln einen Beitrag zu mehr Gesundheit und Wohlergehen. Dabei werden sie in jeder Entwicklungsphase mit einer Vielzahl von Herausforderungen konfrontiert. Jedes dieser neuen Produkte muss einem einheitlichen Qualitäts-, Wirksamkeits- und Sicherheitsniveau entsprechen.

Die Prinzipien von Chemie, Herstellung und Qualitätskontrolle (Chemistry, Manufacturing and Control; CMC) bestimmen die Entwicklung von Prozessen, die für die Zulassung durch Aufsichtsbehörden erforderlich sind, sowie die nötigen Informationen zur Herstellung von Arzneimitteln. CMC spielt in jeder Phase des Entwicklungslebenszyklus nach der Entdeckung neuer Wirkstoffe eine Rolle. Wenn beispielsweise Abweichungen zwischen den Präparaten einzelner Chargen festgestellt werden, kann das die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigen. CMC umfasst alle Aspekte und kann Folgendes einschließen:

• Methoden zur Beurteilung hergestellter Präparate und die Grundlage solcher Methoden
• Verwaltung von Ausgangsstoffen
• Prozesse im Zusammenhang mit Inhaltsstoffen und Herstellung

Viele Unternehmen sichern die Einhaltung von CMC-Prinzipien mithilfe spezieller Organisationen; die Bereiche, für die diese Prinzipien anwendbar sind, variieren jedoch von Unternehmen zu Unternehmen.  Im Folgenden werfen wir einen Blick auf die spezifischen statistischen Analysemethoden, die zur Gewährleistung von Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit in nicht klinischen Studien eingesetzt werden.

Qualität gewährleisten

Die Bereitstellung von stabilen Arzneimitteln ist außerordentlich wichtig, um die Wirksamkeit des Produkts sicherzustellen. Bei mangelhaften Lagerbedingungen kann es beispielsweise zum Übergang in die kristalline Phase und zur Entstehung toxischer Stoffe kommen. Im Herstellungsprozess können unbeabsichtigt kristalline Polymorphie und pseudo-kristalline Polymorphie auftreten.

In der Pharmaindustrie sind von der Herstellung über die Verpackung bis hin zur Lagerung extrem strenge Qualitätskontrollen erforderlich. Die Versuchsplanung (Rezepturentwicklung, Forschung zu Syntheseverfahren und Erarbeitung von Analysemethoden) und Stabilitätstests sind repräsentative statistische Methoden, mit denen die Ziele der Qualitätskontrolle erreicht werden können.

„Versuchsplanung“ bezeichnet eine Methode des Forschungsdesigns, bei der nach den Faktoren (Parametern) gesucht wird, die qualitative Attribute beeinflussen. Dies kann in Form einiger Experimente passieren, wobei mit erhöhter Geschwindigkeit und niedrigeren Kosten zu rechnen ist. Ohne statistische Analyse wäre das undenkbar. Anhand der qualitativen Attribute und Einflussfaktoren erstellt das Programm einen Plan zur präzisen Herleitung der relevanten Parameter mit wenigen konkreten Experimenten.

Stabilitätstests sind eine notwendige Voraussetzung, um die Einhaltung der ICH-Richtlinie Q1E zu gewährleisten. Mithilfe von statistischer Analyse kann der Zerfall von Produkten und ihrer Wirksubstanzen ganz einfach ausgewertet und die Haltbarkeit präzise bestimmt werden. Soll beispielsweise im Rahmen eines Stabilitätstests der Abbau eines Arzneimittels analysiert werden, ermöglicht ein statistisches Analysetool die Eingabe von attributiven Merkmalen wie Inhalt, Zeit und Chargeninformation. Anschließend wird das geeignete Modell ausgewählt und die Kovarianzanalyse durchgeführt, um die Haltbarkeit des Produkts zu ermitteln. Mit einem hochwertigen statistischen Analysetool können die Ergebnisse in Form eines Graphen visuell dargestellt werden.

Die Verwendung von statistischen Analysetools ist auch sinnvoll für die Erstellung von Qualitätsregelkarten. Die zu kontrollierenden attributiven Merkmale, zum Beispiel Durchschnittswerte und Ausfallraten, können statistisch visualisiert werden, sodass zufällige Abweichungen von anormalen Ursachen unterschieden werden können. Durch die Festlegung einer zufälligen Variationsbreite und die Einschränkung von Eingriffsgrenzen kann eine gleichbleibend hohe Qualität gewährleistet werden.

Wirksamkeit bestätigen

Die Bestätigung der Wirksamkeit eines Arzneimittels erfolgt sowohl in nicht klinischen als auch in klinischen Studien und beinhaltet einen Prozess, in dem überprüft wird, ob es sich um ein neuartiges und innovatives Produkt handelt.

Zahlreiche statistische Modelle werden in nicht klinischen und klinischen Studien erstellt, in denen statistische Analyse eine breite Anwendung findet. Bereits in der vorausgehenden Grundlagenforschung kann statistische Analyse sinnvoll eingesetzt werden. Im Bereich der explorativen Forschung zu Bioaktivität ermöglicht sie die Modellierung von Informationen über physikalische Eigenschaften und Bioaktivität von Wirkstoffkandidaten und verschiedenen Verbindungen durch Regressionsanalyse. Auf dieser Basis kann anschließend nach Verbindungen gesucht werden, die zur Aktivität beitragen.

In pharmakologischen Tests kann statistische Analyse nicht nur Dosis-Wirkungs-Studien unterstützen, sondern auch Wirksamkeitsvergleiche zwischen unterschiedlichen Gruppen. So können beispielsweise eine Testformulierung, das Arzneimittel und ein Placebo gleichzeitig verglichen werden, um zu überprüfen, ob die Ergebnisse signifikant sind oder nicht. Ein innovatives statistisches Analysetool kann Graphen und statistische Ergebnisse gemeinsam als Gruppenvergleich und damit in leicht verständlicher Form ausgeben. Explorative Analysen wie die Analyse nach Gruppen und von Ausreißern können ebenso einfach durchgeführt werden.

Sicherheit überprüfen

Bei der Entwicklung von Arzneimitteln besteht das Ziel in der Erzeugung eines Produkts, das mit möglichst wenigen Nebenwirkungen an der richtigen Stelle wirksam ist. Es liegt in der Verantwortung des Herstellers, für die Sicherheit seines Produkts zu sorgen.

Statistische Analyse findet breite Anwendung in pharmakokinetischen Untersuchungen, um die Absorption, Distribution, den Metabolismus und die Elimination (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion; ADME) eines Wirkstoffkandidaten zu ermitteln und so dessen Sicherheit zu gewährleisten. Statistische Analysetools mit nichtlinearer Regression übernehmen pharmakokinetische Modelle, vergleichen übernommene Modelle und schätzen die Arzneimittel-Parameter.

Darüber hinaus gibt es statistische Analysetools für verschiedene Aspekte der Toxizitätsprüfung, darunter Genotoxizität, Karzinogenität und Abhängigkeit. Solche Tools können zur Anwendung nicht linearer Modelle wie Probit- und logistischer Modelle verwendet werden, um die letale Dosis 50 (LD50) zu ermitteln und Modelle zur Vorhersage der Toxizität anhand physikalischer Eigenschaften zu erstellen.