Reproducibilidad: una clave del cumplimiento normativo que mejora la confianza del cliente.

Desafío

En la fabricación farmacéutica por contrato, los estudios de viabilidad requeridos para que las transferencias tecnológicas cumplan con las normativas implican un coste económico significativo. Sin embargo, el no cumplimiento puede salir igual de caro o más, debido al alto coste asociado a los lotes defectuosos. Estos retos opuestos son un poderoso incentivo para que los científicos e ingenieros trabajen con más agilidad, extrayendo más valor e información de los procesos de desarrollo que puede aplicarse a la validación y verificación continua de los procesos.

Solución

Los ingenieros y farmacéuticos de Thermo Fisher Scientific defendieron la adopción generalizada de JMP, una potente plataforma de descubrimiento estadístico, para consolidar y automatizar los flujos de datos, acelerando la transferencia, validación y verificación continua del proceso durante la fase de comercialización. Con sus diversas capacidades y su suite de herramientas de control de procesos estadísticos (SPC) sin código, JMP también ha ampliado la colaboración entre estadísticos y expertos sectoriales.

Resultados

Cuando los ingenieros de procesos tuvieron que transferir un lote farmacéutico de 1 kg a una producción clínica de 40 kg basándose en un pequeño estudio de viabilidad, el equipo usó JMP para validar el espacio experimental y garantizar la conformidad. Las herramientas de SPC listas para usar de la plataforma no solo les ayudaron a cumplir las normativas en el primer lote clínico, sino que lo consiguieron en un plazo de tan solo dos meses. Además, según el responsable de desarrollo de proyectos Christopher Thorne, "Los enfoques estadísticos sofisticados y el uso de herramientas gráficas en JMP nos ayudaron a ganarnos la confianza de nuestros clientes".

A medida que la automatización y la IA siguen haciendo que el entorno de fabricación digital avance, las empresas farmacéuticas están recurriendo cada vez más a socios de fabricación por contrato para reducir los costes, garantizar la calidad del producto y acelerar el tiempo de lanzamiento al mercado. Ante el incremento tanto de la competencia como de las oportunidades, las empresas de fabricación por contrato globales están buscando desarrollar las relaciones con sus clientes ofreciendo valor no solo a través de la reducción de tiempo y costes, sino también de una ciencia mejor y más reproducible.

Thermo Fisher Scientific, un líder del Fortune 500 en instrumentos y servicios científicos, ha basado su marca en las relaciones. Thermo Fisher sirve a clientes que están a la vanguardia de los descubrimientos científicos en todo el mundo e impulsa la innovación en muchas disciplinas distintas, desde la salud hasta los productos farmacéuticos y la biotecnología. Aunque la empresa ha desarrollado unos conocimientos sectoriales profundos a lo largo de una historia relativamente larga, ha sido una de las primeras en adoptar los análisis y desde entonces ha integrado los enfoques estadísticos de la ciencia como parte de su valor para los clientes.

"La curiosidad científica es lo que me llevó a profundizar en los enfoques estadísticos", explica Christopher Thorne, responsable de desarrollo de proyectos de Thermo Fisher Scientific en Francia. Después de formarse como farmacéutico y trabajar tanto en el mundo académico como el empresarial, afirma que la cultura de análisis de Fisher creó un ambiente realmente emocionante para la transferencia tecnológica. "En mi opinión", dice, "tienes que encontrar un equilibrio entre experiencia sectorial y análisis estadístico, donde ambos se complementen entre sí".

JMP ayuda a aumentar el valor de los expertos sectoriales haciendo que los métodos analíticos sean accesibles para personas sin formación estadística

En la actualidad, Thorne supervisa la producción de lotes de desarrollo, clínicos y normativos para la organización de fabricación de Thermo Fisher. Facilita los resultados de los procesos a sus compañeros Véronique Brianto, subdirectora de validación y verificación continua de procesos (CPV), y Damien Bonnet, subdirector de validación y líder de CPV, para la preparación de cualificación de resultados de procesos de fase dos y la fase de CPV de cumplimiento de comercialización. Además, el equipo es responsable de implementar un programa de CPV para determinar si los productos nuevos, incluyendo tanto sólidos orales como formulaciones líquidas no estériles, cumplen los requisitos de conformidad y control de procesos.

En CPV, explica Bonnet, "nuestra responsabilidad es garantizar que los procesos de fabricación de medicamentos desarrollados por el equipo de I+D consiguen los resultados esperados por las autoridades sanitarias, y que lo hacen de manera robusta y reproducible".

Bonnet y Brianto, con la contribución de Thorne, implementan la CPV tras la validación, interactuando con equipos de producción, control de calidad, expertos en procesos, mejora continua, gestión empresarial y finanzas para garantizar que los procesos de fabricación validados que producen productos comercializados se supervisan a lo largo de toda la fase de comercialización. Este trabajo, añade Bonnet, también puede apoyar la toma de decisiones operativas y permite a la empresa anticipar los cambios de tendencias, introducir mejoras y aspirar a la excelencia operativa, además de generar datos para desarrollar nuevos procesos o escalarlos.

"A los científicos, el análisis estadístico nos permite llegar más lejos con nuestras interpretaciones, establecer una base para asegurar que las conclusiones de un estudio son sólidas y convincentes y tener confianza en nuestra interpretación", explica Thorne. Y a medida que el negocio de fabricación de la empresa se ha acelerado, añade, "la dirección de Thermo Fisher ha priorizado incrementar el acceso de los expertos sectoriales al conjunto de herramientas estadísticas que necesitan para transferir procesos bien caracterizados y controlados".

"A lo largo de los últimos dos años, el progreso se ha acelerado mucho. Pronto todo el equipo tendrá acceso a JMP". Thorne y sus compañeros afirman que este software de descubrimiento estadístico se ha convertido en una solución única para los flujos de trabajo de integración de datos, experimentación, validación y cumplimiento normativo.

Estandarizar el flujo de trabajo de análisis en torno a JMP® consolida la gestión de datos y acelera la colaboración

"JMP fue el único software que nos ofreció una variedad de herramientas que permitían a los no estadísticos acceder al análisis de datos", explica Brianto, que jugó un papel fundamental a la hora de defender la implementación de la herramienta. "Nos ofrece una interfaz colaborativa y permite compartir información, tanto en forma de datos en bruto como de visualizaciones de datos, entre los usuarios y los no usuarios del software".

Antes de que el equipo se estandarizara en torno a JMP, afirma, los retos de la compilación de datos y una falta general de comprensión de las visualizaciones a menudo causaban retrasos sistemáticos y costosos. Brianto, Bonnet y Thorne se dieron cuenta por su experiencia de que estos retrasos podían prevenirse adoptando una herramienta que se adaptara tanto a las necesidades de los estadísticos como a las de los expertos sectoriales y presentaron un caso de negocio convincente a la dirección de Thermo Fisher.

"El primer paso para adquirir JMP para [nuestro trabajo en] la verificación continua de procesos fue convencer a la alta dirección y justificar el valor añadido que aportaba el uso del software", explica Bonnet. "Un ejemplo que destacamos fueron las herramientas de SPC de JMP, como las distribuciones de datos, los gráficos de control y el análisis de estabilidad. Les mostramos todos los pasos [en el flujo de trabajo de JMP], identificando y resolviendo el problema y mostrando cómo la tendencia mejoraba, lo que quedaba en evidencia mediante la evolución positiva de las métricas de capacidad del proceso, rendimiento y estabilidad".

La dirección de la empresa vio rápidamente los beneficios de consolidar los flujos de datos en una sola herramienta que podía democratizar las mejores prácticas en análisis y facilitar una colaboración más productiva entre departamentos, un beneficio que, según Brianto, es especialmente importante para la recopilación y gestión de datos, que era un obstáculo clave con el software que utilizaba el equipo anteriormente.

"Colaboramos estrechamente con los equipos responsables de generar datos de procesos, lo que puede complicarse dado el alcance transversal de la verificación continua de procesos", explica. "De hecho, JMP tiene la ventaja de ser capaz de ofrecer diferentes herramientas que facilitan la gestión de datos de tal manera que es igualmente accesible para expertos en estadística y principiantes". Al organizar los datos en JMP y crear una comunidad de práctica en torno al flujo de trabajo de JMP, el equipo no solo fue capaz de recopilar datos más rápido, sino también de gestionar mejor el conocimiento de procesos y acelerar los tiempos de validación y verificación.

Los procesos estadísticamente sólidos aceleran la transferencia tecnológica y reducen el coste del desperdicio

Uno de los casos de uso más convincentes de JMP, explica Thorne, es la transferencia tecnológica, un paso fundamental en la fabricación farmacéutica, donde las materias primas pueden ser muy costosas y, debido a ello, los estudios de viabilidad son pequeños para limitar los costes. El reto principal, dice, es extraer todos los datos posibles de estudios muy pequeños para reducir el riesgo de fallos de lotes clínicos intensivos en recursos.

En las instalaciones de Thermo Fisher en Bourgoin, Thorne y su equipo se encargaron de un lote de transferencia inicial escalado de 1 kg a 40. El estudio de viabilidad del proceso de desarrollo, que implicaba compactación con rodillos, había sido pequeño, pero el cliente necesitaba producir un lote clínico rápidamente, en el espacio de tan solo dos meses. Además de enfrentarse a las limitaciones de datos de una muestra pequeña, el equipo también tenía que optimizar su flujo de datos analítico para entregar una solución que cumpliera los requisitos en la fecha especificada por el cliente.

"Teníamos que ganarnos la confianza del cliente en cuanto a la estrategia adoptada para garantizar que los primeros lotes clínicos eran seguros", explica Thorne. Para ello, tenían que optimizar el lote de viabilidad para generar todos los datos posibles, creando perfiles de granulación fabricados con diferentes parámetros. Este proceso permitió al equipo de Thorne realizar un análisis de impacto examinando los efectos de los parámetros de granulación en la calidad de los gránulos. Una serie de simulaciones de compresión basadas en diseño de experimentos (DOE) en JMP establecieron el espacio de diseño óptimo.

Thorne ofreció resultados al cliente en forma de un paquete de documentación del trabajo realizado que, afirma, generó el máximo volumen de datos con el número mínimo de pruebas, manteniendo los costes de producto consumido al mínimo. El análisis de este paquete de documentación se preparó en JMP, que no solo facilitó herramientas para DOE y otros enfoques de calidad por diseño, sino que lo hizo de tal manera que pudo comunicarse de manera fácil y transparente al cliente.

"Los enfoques estadísticos sofisticados y el uso de herramientas gráficas nos ayudaron a ganarnos la confianza del cliente", afirma Thorne. "Sin JMP, hubiera sido mucho más difícil", en particular, porque las visualizaciones dinámicas de la herramienta ayudan a comunicar resultados rápidamente, dando tanto a clientes como a reguladores la capacidad de reproducir y verificar la solidez del proceso. La combinación de herramientas estadísticas avanzadas y una plataforma exploratoria que fomenta la transparencia es lo que hace que JMP sea una solución de cabecera, dice Thorne. Cuando los científicos pueden realizar un flujo de trabajo completo en una sola plataforma, reducen las oportunidades de error, "y además, ahorramos tiempo de análisis", añade.

Un paquete de documentación transparente y reproducible genera confianza en el cliente

Al final, afirma Thorne, las pruebas de viabilidad concluyentes confirmaron los parámetros objetivo de granulación y el espacio de diseño para el lote de transferencia y ayudaron al equipo a establecer un proceso sólido. Se confirmó que incluso el primer lote clínico cumplía con los requisitos, un resultado que, según Thorne, apuntaló una vez más la confianza del cliente en el valor que podía ofrecer Thermo Fisher.

"Aunque todavía es demasiado pronto dentro del proceso de desarrollo del producto para cuantificar el impacto de negocio de consolidar nuestro flujo de trabajo de análisis", dice, debido al nivel de transparencia del paquete enviado a los reguladores, "estos datos también pueden usarse en la solicitud de autorización de comercialización", una solución dos en uno que ahorrará gastos al cliente. "La confianza del cliente es muy importante y, si no contáramos con JMP, hubiera sido más difícil ganárnosla".

La supervisión de la verificación de procesos continua, una potente herramienta contra los problemas de calidad y los desechos

En las instalaciones de Thermo Fisher en Bourgoin, Bonnet y Brianto han utilizado JMP para monitorizar los elementos fundamentales de productos, así como hacer un seguimiento de las mejoras de procesos y la evolución de los resultados. A lo largo de su trabajo de monitorización continua del ensayo del ingrediente activo del producto y la degradación de una forma oral sólida, consiguieron hacer un seguimiento de las tendencias de resultados atípicas que requerían mejoras en el proceso.

Finalmente, el ensayo del ingrediente activo del producto detectó que era demasiado bajo y la variabilidad era alta, lo que estaba correlacionado y era causado por una alta degradación e inestabilidad del ingrediente activo. Por tanto, Bonnet y Brianto compartieron los resultados del análisis estadístico de JMP con expertos para proponer ejes de mejora al cliente. Como resultado, se implementaron dos acciones: incrementar el ingrediente activo del producto (alcanzando el objetivo del 100 %) y eliminar la degradación del ingrediente activo. "La monitorización de procesos nos permitió predecir el comportamiento del proceso y prevenir fallos de cumplimiento anticipando la desviación del proceso con las herramientas de control de procesos de JMP", afirman.