| Desafío | La transferencia tecnológica exitosa y eficiente necesita de una continuidad de conocimientos de progreso solo alcanzable mediante enfoques estadísticos, y esto es algo que ya reconocen las directrices de la Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH por sus siglas en inglés). Aunque los datos de proceso abundan especialmente en la fase de descubrimiento de cualquier proceso de investigación en biotecnología, a menudo los flujos de datos están aislados, quedando fuera del alcance tanto de los equipos de desarrollo de procesos como de sus socios productores. |
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| Solución | El grupo de procesamiento químico de Adocia ha convertido el software de descubrimiento estadístico JMP® del SAS en un método de resolución de problemas de gestión y acceso a los datos, que además impulsa la reproducibilidad mediante métodos estadísticos como el diseño de experimentos y la calidad por diseño. La gran variedad de funcionalidades del software permite optimizar y mejorar la transferencia de procesos del innovador excipiente de Adocia, BioChaperone®. |
| Resultados | En la actualidad, los químicos de desarrollo de procesos de Adocia usan regularmente JMP para análisis y simulaciones de multivariantes. Por ejemplo, los científicos encargados del diseño personalizado en JMP fueron capaces de optimizar un complejo proceso de cristalización, lo que permitió la fabricación del producto con éxito a una escala de cien gramos sin defectos. |
Hoy en día, los enfoques estadísticos tienen un papel crucial en la continuidad de conocimiento y en la comprensión de los procesos que mejoran la transferencia de tecnología de I+D a GMP en los niveles de producción y comercialización. Hasta ahora, los científicos que trabajaban en esta etapa del proceso biotecnológico empleaban principalmente procesos diseñados por los laboratorios de I+D, y era habitual que los datos relacionados quedasen en silos. Con la revolución de la estadística industrial, que ha provocado una gran aceptación entre las empresas de ciencias de la vida, los científicos consideran cada vez más que los enfoques estadísticos son esenciales para una transferencia de tecnología óptima, tanto desde el punto de vista de la calidad como del cumplimiento de la normativa.
Desde su fundación en 2005, la empresa de biotecnología en fase clínica Adocia ha tenido una fuerte cultura de trabajo analítico gracias al químico orgánico Gérard Soula, y sus hijos Oliver y Rémi Soula, ambos científicos especializados en polímeros. Con sede en Lyon, Francia, esta empresa se creó alrededor de la plataforma de formulación proteica patentada BioChaperone®. Esta innovación, un sistema de entrega molecular para proteínas terapéuticas, tiene gran variedad de aplicaciones en la diabetes y las enfermedades crónicas.
La creciente cartera de Adocia incluye ahora una serie de formulaciones que personalizan la tecnología BioChaperone para formar un complejo físico con proteínas y péptidos terapéuticos ya aprobados. La innovación de la plataforma incrementa la seguridad y la eficacia de los tratamientos mediante la estabilización y solubilización proteica. En el campo de la diabetes, Adocia ofrece cinco tratamientos inyectables en fase clínica, incluyendo dos formulaciones ultrarrápidas del análogo de insulina lispro (BioChaperone Lispro U100 y U200), un combinado de insulina basal glargina e insulina lispro de acción rápida (BioChaperione Combo), así como una combinación de insulina prandial y el análogo de amilina pramlintida, M1Pram. La empresa también fabrica formulaciones nuevas para el tratamiento de la hipoglucemia y otras enfermedades metabólicas.
Si bien los métodos estadísticos no fueron siempre implementados en las primeras etapas de descubrimiento en Adocia, el desarrollo de la química, la fabricación y los controles y el cambio de enfoque hacia la transferencia de tecnología motivaron la aparición de la estadística generalizada "A medida que los productos de Adocia han madurado, y dado que las directrices de ICH incitan a las empresas farmacéuticas a comprender en profundidad los vínculos entre los parámetros del proceso y el producto, utilizamos cada vez más enfoques estadísticos como el diseño de experimentos en nuestros laboratorios ”, afirma el Jefe de Química de Procesos Thomas Cochet.
Cochet, que estudió química orgánica, ahora dirige el diseño de procesos químicos, la industrialización y la transferencia de procesos de Adocia, centrándose en los principales excipientes innovadores de la empresa. Su equipo, además de liderar la fabricación interna de lotes en etapa inicial, tiene la tarea de garantizar la escalabilidad de los procesos químicos a las instalaciones de fabricación industrial (GMP).
A medida que la tecnología de Adocia ha progresado a través de la línea de desarrollo, Cochet y su equipo trabajan junto con los socios de la organización de fabricación por contrato (CMO) para escalar la producción comercial. "Las directrices de la ICH incitan fuertemente a las empresas farmacéuticas a utilizar enfoques estadísticos para justificar el diseño y la solidez del proceso”, explica Cochet. Por lo tanto, fue en esta etapa cuando el equipo responsable de la transferencia de tecnología se dio cuenta de que necesitarían un software más sofisticado para garantizar la continuidad del conocimiento entre Adocia y sus socios.
"Teníamos la sensación cada vez mayor de que era esencial implementar enfoques estadísticos como el DOE en el desarrollo de nuestros procesos ”, dijo Cochet, “y uno de los líderes de proyecto de nuestra CMO nos recomendó JMP".
El equipo de Cochet, compuesto por técnicos altamente capacitados y científicos con nivel de doctorado, cuenta con una experiencia en síntesis orgánica y, afirma, "son muy meticulosos a la hora de ajustar los parámetros del proceso y determinar los perfiles de impurezas con un extenso trabajo de laboratorio para la fabricación de GMP". La reproducibilidad es un enfoque clave en la química de procesos, y Cochet pronto se dio cuenta de las ventajas de una herramienta como JMP®, un software ampliamente considerado como el estándar de la industria para enfoques estadísticos como el diseño de experimentos (DOE) o la calidad por diseño, que permite a los profesionales explorar y replicar espacios de oportunidad multifactoriales.
En el proceso de síntesis para el excipiente BioChaperone de Adocia, Cochet y sus colegas utilizan un plan de detección seguido de un plan de superficie de respuesta en JMP, que les permite modelar las respuestas de acuerdo con los parámetros clave del proceso. Además, utilizan la herramienta de simulación de la plataforma para determinar el alcance de cada parámetro que conduce a una tasa mínima de incumplimiento. El resultado es una representación clara del espacio de diseño, una visualización que ayuda a los científicos a explorar rápida y exhaustivamente las interacciones entre factores. “Para aplicaciones de desarrollo de procesos, Profiler y la herramienta de simulación asociada en JMP son muy útiles”, afirma Cochet.
El equipo también utiliza ampliamente el DOE en el laboratorio para estructurar los procesos de experimentación, de manera que optimice los conocimientos y minimice el tiempo de experimentación y el uso de recursos. La mayoría de las veces, explica Cochet, los diseños se basan en parámetros químicos comunes, como podría ser la temperatura, el tiempo y la velocidad de agitación, entre otros. Con DOE, se pueden replicar los experimentos con mayor precisión por parte de equipos externos, como los de las CMO encargadas de ejecutar la fabricación a escala comercial. Los gráficos de control y las evaluaciones de la capacidad del proceso también resultan fundamentales.
"Teníamos la sensación cada vez mayor de que era esencial implementar enfoques estadísticos como el DOE en el desarrollo de nuestros procesos, y uno de los líderes de proyecto de nuestra CMO nos recomendó JMP".
– Thomas Cochet, Jefe de Química de Procesos
Desde que Adocia empezó a utilizarlo, JMP ha desempeñado un papel inestimable a la hora de ayudar a los científicos a identificar rápidamente soluciones a una serie de retos del proceso. Cochet cita el ejemplo de un paso de cristalización en el desarrollo inicial de BioChaperone que era particularmente complejo y propenso a la variación. "Dependiendo de las condiciones implementadas, la materia sólida se deshacía pasado un tiempo, y se convertía en un gel", recuerda Cochet. "Detectamos que tanto la temperatura, como el índice de mezcla y el volumen tenían un importante efecto en el resultado. Por lo tanto, creamos un diseño personalizado con JMP para optimizar este paso, y los beneficios de este enfoque multivariante se establecieron cuando logramos determinar el número de interacciones entre estos factores". Una vez que el equipo fue capaz de definir el conjunto de parámetros óptimos, transfirieron el proceso a escala del lote de prueba para el estudio clínico, lo que dio como resultado una producción exitosa a escala de cien gramos.
La principal dificultad del equipo ha sido, desde entonces, afinar al máximo el equilibrio entre la precisión del modelo y la solidez del proceso, que varía dependiendo de cada etapa. "A diferencia de la producción comercial, en las etapas iniciales del desarrollo del proyecto la mayor dificultad es definir hasta dónde ir en la implementación DOE. Un diseño de proceso basado en la gestión de riesgos nos permite centrar nuestro trabajo en los estudios pertinentes", afirma Cochet. "Siempre tratamos de encontrar el equilibrio entre eficiencia de trabajo y la precisión necesaria para cada situación. Por ejemplo, ¿cuántos parámetros debemos analizar? ¿Es necesario tener un modelo de superficie de respuesta?""
Poner JMP en manos de científicos ha permitido a Adocia optimizar el uso de expertos en la materia, que entienden al detalle los mecanismos detrás de la producción de BioChaperone. Y, como dice Cochet, "frente a problemas o dudas sobre las capacidades de JMP, sus ingenieros siempre están dispuestos a ayudar y resolver nuestras preguntas".
Al permitir que los químicos apliquen enfoques estadísticos independientemente de los expertos en estadística, Cochet y su equipo pueden trabajar de manera más inteligente y rápida en el desarrollo de procesos. Esta optimización les ahorra tiempo y acelera, en última instancia, el proceso de transferencia.