| Défi | Un transfert de technologie réussi et efficace nécessite une continuité des connaissances des procédés qui n'est possible que par des approches statistiques, une constatation qui est maintenant officiellement consignée dans les directives de l'ICH. Bien que de grandes quantités de données soient collectées sur les procédés au stade de la découverte dans les pipelines de biotechnologie, les flux de données sont malheureusement trop souvent cloisonnés. Par conséquent, ni les équipes de développement des procédés ni leurs partenaires de fabrication en sous-traitance ne sont en mesure d'y accéder. |
|---|---|
| Solution | Le groupe de chimie des procédés d'Adocia a choisi JMP®, le logiciel de découverte statistique des données de SAS, pour relever les défis d'accès et de gestion des données et pour améliorer la reproductibilité en utilisant des méthodes statistiques telles que les plans d'expériences et le Quality by Design (QbD). Les différentes fonctions du logiciel permettent d'optimiser et de rationaliser le transfert de procédés pour BioChaperone®, l'excipient révolutionnaire d'Adocia. |
| Résultats | Chez Adocia, JMP est maintenant largement utilisé dans le développement des procédés chimiques pour l'analyse et la simulation multivariées. Par exemple, en exécutant des plans optimaux dans JMP, des scientifiques sont parvenus à optimiser un procédé de cristallisation complexe, ce qui a permis de fabriquer le produit à l'échelle de cent grammes sans aucun défaut. |
Aujourd'hui, les approches statistiques jouent un rôle primordial dans la continuité des connaissances et la compréhension des procédés qui améliorent le transfert de technologie, depuis la R&D jusqu'aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) . Si les scientifiques à ce stade du pipeline de biotechnologie se sont largement appuyés sur des procédés développés par des laboratoires de R&D, les données associées sont souvent restées cloisonnées. La révolution des statistiques industrielles a conduit à l'adoption généralisée d'approches statistiques dans les entreprises des sciences de la vie et a encouragé les scientifiques à les considérer comme essentielles pour le transfert de technologie en termes de qualité et de conformité réglementaire.
Adocia, société de biotechnologie au stade clinique, s'appuie sur une solide culture d'analyse depuis sa création en 2005 par Gérard Soula, un expert de la chimie organique et ses fils, Oliver et Rémi, des scientifiques spécialisés dans les polymères. Basée à Lyon, en France, la société a été créée autour de BioChaperone®, une plate-forme technologique propriétaire de formulation de protéines. Cette innovation, qui agit comme un système de livraison moléculaire pour les protéines thérapeutiques, a des applications étendues dans la médecine régénérative et les maladies chroniques.
Le portefeuille en constante expansion d'Adocia comprend aujourd'hui un grand nombre de formulations qui personnalisent la technologie BioChaperone afin qu'elle puisse se combiner avec des protéines et des peptides thérapeutiques déjà approuvés pour former un complexe physique. L'approche innovante de la plate-forme augmente la sécurité et l'efficacité du pipeline de développement thérapeutique grâce à la stabilisation et à la solubilisation des protéines. Pour le diabète, Adocia propose cinq traitements injectables au stade clinique, dont deux formulations ultrarapides d'insuline lispro (BioChaperone Lispro U100 et U200), une combinaison d'insuline basale glargine et d'insuline lispro à action rapide (BioChaperone Combo), et une combinaison d'insuline prandiale et de pramlintide (analogue de l'amyline), M1Pram. La société produit également de nouvelles formulations pour le traitement de l'hypoglycémie et d'autres maladies métaboliques.
Alors que les méthodes statistiques n'étaient pas privilégiées lors des premières étapes de découverte chez Adocia, la mise en place de solutions CMC (chimie, fabrication et contrôles) et l'orientation vers le transfert de technologie ont stimulé l'émergence d'une habilitation statistique généralisée. « Comme les produits d'Adocia se sont améliorés et que les directives de l'ICH incitent les entreprises pharmaceutiques à comprendre en profondeur les liens entre paramètres du produit et procédé, nous utilisons de manière plus récurrente des approches statistiques comme les plans d'expériences dans nos laboratoires », explique Thomas Cochet, responsable de la chimie des procédés.
Thomas Cochet est chimiste organicien de formation et dirige aujourd'hui l'élaboration des procédés chimiques, la production au stade industriel et le transfert des procédés chez Adocia, en particulier des principaux excipients révolutionnaires de la société. En plus de la fabrication interne des premiers lots, son équipe s'assure de l'évolutivité des procédés chimiques pour les usines de fabrication industrielle (bonnes pratiques de fabrication).
Alors que les technologies d'Adocia progressaient dans le pipeline de développement, son équipe a collaboré avec les partenaires de fabrication en sous-traitance (CMO) de la société afin de stimuler la production commerciale. « Les directives de l'ICH incitent fortement les entreprises pharmaceutiques à utiliser des approches statistiques pour justifier la conception et la robustesse des procédés », explique Thomas Cochet. À ce stade, l'équipe chargée du transfert de technologie a réalisé qu'un logiciel plus sophistiqué serait nécessaire pour assurer la continuité des connaissances entre Adocia et ses partenaires.
« Nous avions de plus en plus l'impression que nous devions adopter des approches statistiques telles que les DOE dans le développement de nos procédés, et l'un des chefs de projet de notre CMO nous a recommandé JMP », ajoute-t-il.
Son équipe de techniciens et de chercheurs doctorants hautement qualifiés est spécialisée dans le domaine de la synthèse organique et, selon Thomas Cochet, « est très méticuleuse lorsqu'il s'agit de coordonner les paramètres des procédés et de déterminer les profils d'impureté en effectuant un travail en laboratoire approfondi tout au long du développement pour arriver à de bonnes pratiques de fabrication ». La reproductibilité est un point essentiel dans la chimie des procédés, et Thomas Cochet s'est rapidement rendu compte de l'utilité d'un outil comme JMP®. Ce logiciel étant largement considéré comme la norme industrielle de référence pour les approches statistiques comme les plans d'expériences (DOE) et le concept de Quality by Design, il permet aux professionnels d'explorer et de reproduire l'éventail des possibilités à plusieurs facteurs.
Dans le procédé de synthèse impliqué dans l'excipient BioChaperone d'Adocia, Thomas Cochet et ses collègues utilisent un plan de criblage ainsi qu'un plan de surface de réponse dans JMP afin de modéliser les réponses en fonction des paramètres clés du procédé. En outre, ils utilisent l'outil de simulation de la plate-forme pour déterminer dans quelle mesure chaque paramètre conduit à un taux de non-conformité minimal. Le résultat est une représentation claire de l'espace expérimental, un aperçu qui aide les scientifiques à explorer rapidement et de manière exhaustive les interactions entre les facteurs. « Pour les applications de développement de procédés, le profileur et l'outil de simulation associé dans JMP nous sont très utiles », affirme-t-il.
Les DOE sont également beaucoup utilisés en laboratoire pour structurer les procédés d'expérimentation en vue d'optimiser les résultats tout en minimisant le temps d'expérimentation et les ressources utilisées. La plupart du temps, explique Thomas Cochet, les plans sont basés sur des paramètres chimiques communs comme la température, le temps et la vitesse d'agitation, entre autres. Grâce aux DOE, les expériences peuvent être reproduites plus précisément par des équipes externes, comme celles des CMO chargés de la fabrication à l'échelle commerciale. Des cartes de contrôle et des évaluations de la capabilité des procédés sont également essentielles.
« Nous avions de plus en plus l'impression que nous devions adopter des approches statistiques telles que les DOE dans le développement de nos procédés, et l'un des chefs de projet de notre CMO nous a recommandé JMP. »
– Thomas Cochet, responsable de la chimie des procédés
Depuis son introduction chez Adocia, JMP a joué un rôle indispensable en aidant les scientifiques à identifier rapidement des solutions à un certain nombre de problèmes liés aux procédés. Thomas Cochet cite l'exemple d'une étape de cristallisation au début du développement de BioChaperone, qui était particulièrement complexe et sujette à des variations. « Selon les conditions mises en œuvre, la masse solide fondait pour former un gel au fil du temps », explique-t-il. « Nous avons observé que la température, le taux d'agitation et le volume avaient tous des effets importants. Des plans optimaux ont donc été exécutés dans JMP pour optimiser cette étape, et les avantages d'une approche multivariée ont été établis lorsque nous avons pu déterminer de nombreuses interactions entre les facteurs. » Une fois que l'équipe a défini un ensemble de paramètres optimaux, elle a transféré le procédé à une phase de démonstration clinique pour une production de lots de cent grammes.
Depuis lors, le plus grand défi pour l'équipe est de trouver le meilleur équilibre entre précision du modèle et robustesse du procédé en fonction de la phase du projet. « Contrairement à la fabrication commerciale, l'aspect le plus difficile du développement précoce des procédés est de déterminer quand mettre en œuvre les plans d'expériences. Avec une élaboration des procédés basée sur la gestion des risques, nous pouvons nous concentrer sur des études pertinentes », indique Thomas Cochet. « Nous recherchons en permanence l'équilibre optimal entre efficacité et précision pour une situation donnée. Combien de paramètres doivent être évalués ? Avons-nous besoin d'un modèle de surface de réponse ? »
En offrant à ses scientifiques la possibilité d'utiliser JMP, Adocia a pu optimiser le travail de ses experts qui connaissent le mieux les mécanismes de production de BioChaperone. Et, comme l'ajoute Thomas Cochet, « les ingénieurs de JMP sont toujours disponibles pour aider en cas de problèmes ou de questions sur les capacités de JMP ».
La capacité d'appliquer des approches statistiques sans l'aide d'experts en la matière lui permet, à lui et à son équipe, de développer des procédés plus intelligents et plus rapides, une optimisation qui fait gagner du temps et accélère en fin de compte le transfert des procédés.