Ingénierie biologique : Synthace accélère la R&D en abaissant les barrières aux expériences automatisées

Défi

Les biologistes ont souvent adopté une approche manuelle de l'expérimentation tenant compte d'un seul facteur à la fois, qui omet des informations cruciales quant à la façon dont la modification simultanée de plusieurs facteurs peut affecter les résultats biologiques. Face à des méthodologies et des questions de recherche de plus en plus complexes, une approche plus complète est nécessaire.

Solution

Synthace propose une nouvelle démarche, en appliquant les principes du plan d'expériences pour réduire la durée d'expérimentation et rendre la recherche biologique plus reproductible. Sa plate-forme Antha s'intègre parfaitement avec le logiciel de découverte statistique JMP. Le système offre une programmation rapide et sans code des manipulateurs d'échantillons liquides, des aperçus d'exécution visuels et un contrôle des erreurs, ainsi que des interfaces conviviales pour planifier et exécuter les campagnes de plan d'expériences et une automatisation de la structuration et de la visualisation des données et métadonnées expérimentales.

Résultats

Il en résulte des gains de temps importants dans la planification des expériences, leur exécution et l'agrégation des données. Dans un cas, les biologistes d'Oxford BioMedica ont utilisé Antha en association avec JMP pour multiplier par trois à dix le titre du vecteur viral en seulement deux itérations de plan d'expériences, dans un délai réduit. Dans un autre cas, les scientifiques de SPT Labtech ont déclaré avoir réduit le temps de planification de 20 745 étapes de manipulation de liquide de 75 % et le temps d'agrégation de données de 94 %.

La biologie a un potentiel infini pour ce qui est d'améliorer la santé humaine, de développer des carburants et produits chimiques plus propres, de progresser en matière de développement durable, etc. Et toutes ces promesses commencent par l'expérimentation. Avec l'arrivée de l'automatisation de laboratoire et de techniques analytiques plus rigoureuses, les scientifiques peuvent maintenant poser des questions plus complexes pour comprendre et développer des systèmes biologiques plus complexes. Néanmoins, même les approches à haut rendement tenant compte d'un seul facteur à la fois sont insuffisantes pour respecter les délais et objectifs scientifiques ambitieux des laboratoires de sciences de la vie et de biotransformation modernes. Plus important encore, on peut passer à côté d'informations cruciales en n'observant pas l'impact de la modification simultanée de plusieurs facteurs.

La technologie a progressé afin de fournir aux scientifiques les logiciels et instruments nécessaires pour mener des expériences multifactorielles et améliorer ainsi leur puissance statistique et leur reproductivité globales. Toutefois, ces scientifiques n'ont souvent pas le temps d'acquérir l'expérience nécessaire en matière de statistique et d'automatisation pour profiter pleinement des outils disponibles. Résoudre ce problème, c'est l'objectif de Synthace, une équipe interdisciplinaire composée d'informaticiens, de biologistes, de chimistes et de mathématiciens. Fondée à Londres en 2011, cette société élabore des moyens plus intuitifs de numériser (et d'industrialiser) l'avenir de la biologie.

Les expériences automatisées améliorent la précision et la reproductibilité

La plate-forme cloud de Synthace, Antha, fournit une architecture d'expérimentation et d'analyse automatisée. En ce qui concerne l'expérimentation, elle offre une programmation rapide et sans code des manipulateurs d'échantillons liquides, ainsi que des aperçus visuels et un contrôle des erreurs avant l'exécution de l'expérience.

« Les systèmes biologiques étant souvent très bruyants, les essais tendent à demander beaucoup de travail et de ressources », explique Michael Sadowski, PhD, directeur de la bioinformatique chez Synthace. « Cela peut imposer beaucoup de contraintes quant à l'ampleur de l'expérience que vous pouvez mener si vous faites tout manuellement. » Non seulement la plate-forme Antha résout ce problème de rythme d'expérimentation manuelle, mais elle améliore aussi la précision et la reproductibilité.

Les processus manuels génèrent des problèmes supplémentaires. D'abord, les scientifiques ont tendance à créer des outils ad hoc basés sur des feuilles de calcul qui, même s'ils sont utiles dans des cas d'usage spécifiques, s'avèrent chronophages et sources d'erreurs au moment de les modifier pour des expériences ultérieures. Ensuite, les données contextuelles cruciales, telles que la configuration des instruments et les conditions environnantes, se perdent souvent dans la masse. « La saisie des données et leur mise en contexte demandent beaucoup de travail administratif , explique M. Sadowski. En général, vous interagissez avec plusieurs dizaines de machines différentes, qui ont toutes leur propre interface et format de données. Vous devez ensuite vous débrouiller pour entrer tout cela dans votre logiciel d'analyse. »

Antha automatise non seulement l'exécution, mais aussi la collecte, la structuration et la visualisation des données. C'est un système qui, selon M. Sadowski, réduit l'erreur humaine et rend la science plus reproductible vis-à-vis de la documentation et du strict respect des protocoles d'étude, un avantage qui au final accélère la découverte. Dans un environnement de laboratoire classique, explique-t-il, « vous faites des choses sans vous en rendre compte et vous omettez de consigner des éléments et qui pourraient être cruciaux pour le processus. Par conséquent, les autres scientifiques ne peuvent pas comprendre ultérieurement ce que vous avez fait. Les études montrent qu'il est rare de trouver assez d'informations dans un article publié pour reproduire une expérience ». Synthace est l'une des entreprises à l'avant-garde de l'effort de la résolution de ce problème à l'échelle du secteur, ayant récemment publié un livre blanc sur l'importance de disposer de données complètes pour favoriser la reproductibilité et exploiter pleinement les données expérimentales.

Les développeurs d'Antha ont rapidement compris combien il était important de relever le défi de la reproductibilité par l'automatisation. Mais Synthace ne s'est pas arrêtée là. Elle envisage plus globalement d'appliquer des méthodes informatiques aux problèmes expérimentaux, ce qu'elle appelle la « biologie assistée par ordinateur ». L'objectif est de surmonter les goulets d'étranglement actuellement rencontrés en travaillant avec les systèmes biologiques, en créant des approches logicielles de façon à gérer la collecte, la structuration, l'analyse et la modélisation de données à grande échelle requises pour comprendre la biologie.

Les plans d'expériences automatisés font passer la biologie au niveau supérieur

« Au début, notre solution était uniquement axée sur le mélange des liquides avec l'automatisation de laboratoire, indique M. Sadowski. Mais nous avons rapidement réalisé l'énorme avantage qu'il y aurait à exprimer une plus grande partie du processus d'une façon qui permettrait de la traduire en automatisation. » Avec son interface visuelle conviviale, Antha permet aux biologistes de réfléchir à une expérience du point de vue de la biologie sous-jacente, sans la distraction liée aux étapes mécaniques et aux analyses statistiques nécessaires au processus. « [Le résultat du système] parle beaucoup plus aux biologistes en termes biologiques », ajoute-t-il. En somme, on a de la biologie à l'entrée et de la biologie à la sortie.

Cependant, la réduction de la charge statistique imposée aux biologistes n'est pas synonyme d'une réduction de la puissance statistique du plan d'expériences. En appliquant une approche statistique de pointe appelée « plan d'expériences », les systèmes de Synthace placent l'optimisation statistique au cœur de l'expérimentation. Le plan d'expériences structure la compréhension de systèmes complexes tels que les processus biologiques, et peut être appliqué à différentes applications de recherche et de découverte ainsi que de développement de bioprocédés. L'objectif est de réduire le délai d'obtention de connaissances scientifiques.

Le plan d'expériences, explique M. Sadowski, réduit le gaspillage de travail expérimental en explorant de nombreux facteurs en parallèle, pour comprendre comment ils interagissent de façon à affecter les résultats. Cette démarche accélère le rythme de l'expérimentation et réduit les coûts et les ressources utilisées en diminuant le nombre d'itérations globalement nécessaires. Sans le plan d'expériences, les scientifiques ont tendance à limiter le nombre de facteurs étudiés en raison de contraintes de temps et de ressources.

« Des exemples montrent que la réussite du procédé élaboré dépend fortement d'une interaction entre trois ou quatre facteurs, déclare W. Sadowski. Difficile d'imaginer comment y parvenir sans plan d'expériences. Il faudrait un éclair de génie ou un heureux hasard dans un cadre plus traditionnel. » L'expérimentation assistée par ordinateur de Synthace abaisse les barrières à la conception, à l'exécution et à l'analyse de ces expériences multifactorielles de pointe.

JMP®, l'élément central

Même avec une plate-forme logicielle conviviale telle qu'Antha pour faciliter l'automatisation, le manque d'expertise statistique pourrait encore dissuader les biologistes d'optimiser des bioprocédés avec un plan d'expériences. C'est la raison pour laquelle Synthace a intégré Antha et JMP.

Selon M. Sadowski, JMP offre des outils de plan d'expériences de niveau supérieur, qui rendent le logiciel presque indispensable aux biologistes qui utilisent Antha pour une expérience multifactorielle de pointe. JMP, qui est actuellement la référence absolue pour les plans d'expériences, est déjà utilisée par la plupart des clients de Synthace. Grâce à son interface directe avec JMP, Synthace a rendu l'utilisation d'Antha encore plus avantageuse : les biologistes disposent maintenant d'une solution unique pour la conception, l'exécution et l'analyse de leurs expériences.

L'interface graphique interactive de JMP encourage l'exploration de données et la découverte, une étape qui aide les scientifiques à vérifier que leurs expériences se déroulent comme prévu et donnent des résultats cohérents. « La visualisation est absolument essentielle, déclare M. Sadowski. Avec les données expérimentales, la première chose à faire est de les visualiser. Dans certains cas, c'est la seule action possible. Nous avons eu plusieurs cas où les premières exécutions étaient plus bruyantes que prévu. Il était impossible de construire un modèle. Mais avec la visualisation, on pouvait voir des choses qui semblaient intéressantes et concevoir la prochaine expérience de façon à déterminer plus rigoureusement s'il s'agit d'effet réels. »

Les tables JMP contenant des informations sur le plan sont exportées vers Antha à des fins d'exécution. Ensuite, Antha assemble et structure les résultats sous forme de tables de données JMP. Ces expériences peuvent être facilement réitérées dans Antha pour obtenir plus rapidement des informations utiles. En outre, Synthace améliore constamment l'expérience utilisateur grâce à de meilleures intégrations : une nouvelle fonction d'Antha, qui n'est qu'à un stade de développement précoce, utilise le langage de script de JMP (JSL) pour interagir directement avec la plate-forme de conception optimale du logiciel JMP. Cette fonction exploite la puissance des workflows d'exécution et d'analyse d'Antha pour définir clairement les facteurs que les scientifiques pourraient vouloir explorer avec un plan d'expériences.

Réduire la durée d'expérimentation et augmenter les rendements en produits

Depuis les débuts de Synthace, l'application de plans d'expériences à l'optimisation des bioprocédés est la clé de son succès. L'une de ses premières réussites a été l'optimisation de l'expression d'un enzyme du métabolisme des médicaments pour usage humain dans un hôte microbien lors d'une campagne ayant permis de multiplier par 20 les valeurs publiées en seulement quatre semaines d'expérience. M. Sadowski rappelle : « Si cette campagne a été fructueuse, c'est surtout parce que l'utilisation d'un plan d'expériences nous a permis de déceler une interaction entre trois facteurs. Il aurait été quasiment impossible d'y parvenir d'une autre manière. »

Les partenaires de Synthace ont également obtenu des résultats impressionnants avec l'architecture Antha intégrée à JMP. Souhaitant améliorer l'efficacité et la robustesse de sa production de vecteurs lentiviraux, Oxford BioMedica, une société britannique pionnière dans la thérapie génique et cellulaire, a eu recours à Antha pour concevoir et exécuter des approches expérimentales multifactorielles. Elle a non seulement économisé 40 heures de planification expérimentale, mais aussi multiplié par trois à dix le titre vectoriel et réduit de 81 % l'erreur pure, ce qui témoigne d'un processus plus robuste.

Le laboratoire de Synthace, en partenariat avec le fabricant de distributeurs de liquides SPT Labtech, a pu caractériser un essai enzymatique spectrophotométrique à l'aide d'un plan d'expériences remplissant l'espace, totalisant 3 456 exécutions pour deux séries de triplicats de 384 exécutions et contrôles correspondants. Un même utilisateur a exécuté cette campagne en une seule journée, et obtenu une grande quantité de données pour des optimisations d'essai ultérieures. La société a également réduit de 75 % le temps passé à planifier 20 745 étapes de manipulation d'échantillons liquides et de 94 % le temps passé à agréger les données du lecteur de microplaques.

« Les biologistes sont au début de la transition vers une nouvelle façon de mener des expériences, déclare M. Sadowski. Jusqu'à maintenant, ils devaient aborder les expériences du point de vue de ce que chaque individu peut faire personnellement. Mais cela est en train de changer, et rapidement.

Une fois que vous bénéficiez d'expériences assistées par ordinateur, le logiciel aidant à la planification, à l'exécution et à l'analyse, cela vous encourage à voir plus grand. Vous ne vous contentez plus d'examiner les questions sous l'angle des solutions limitées que vous pouvez mettre en œuvre manuellement. Vous pouvez vous concentrer sur un plus grand nombre de problèmes et vous assurer que les questions posées sont les bonnes. Les outils informatiques tels que JMP et Antha sont le moyen d'y parvenir. »

Plus généralement, la société considère ce type d'expérimentation comme la partie émergée de l'iceberg : « Il y a comme une bulle d'IA dans le secteur en ce moment, mais le premier problème que vous rencontrez lorsque vous essayez d'appliquer des méthodes plus perfectionnées, c'est le manque de données propres dotées de la bonne structure et des bonnes annotations pour soutenir une modélisation encore plus complexe. La mise en œuvre d'expériences de pointe est primordiale à cet égard. »