La riproducibilità è essenziale per la conformità normativa, ma aiuta anche ad aumentare la fiducia dei clienti.

La sfida

Nella produzione farmaceutica a contratto, gli studi di fattibilità richiesti per compiere trasferimenti tecnologici conformi alle normative comportano spese finanziarie elevate. La mancanza di conformità, tuttavia, può rivelarsi ancora più onerosa, considerati i costi elevati associati ai lotti difettosi. Queste problematiche contrastanti costituiscono un forte incentivo per scienziati e ingegneri a lavorare in maniera più agile, estraendo maggiore valore e approfondimenti da processi di sviluppo applicabili a validazione e verifica continuativa dei processi.

Soluzione

Gli ingegneri e i farmacisti di Thermo Fisher Scientific hanno richiesto a gran voce l'adozione della potente piattaforma di esplorazione statistica di JMP a tutti i livelli dell'azienda, per consolidare e automatizzare i flussi di dati e accelerare così il trasferimento, la validazione e la verifica continua dei processi anche in fase di commercializzazione. Grazie alle sue numerose funzionalità e a una suite di strumenti per il controllo dei processi statistici (SPC) senza codice, JMP ha anche consentito di approfondire la collaborazione tra statistici ed esperti di settore.

I risultati

Quando gli ingegneri dei processi hanno avuto il compito di trasformare un lotto farmaceutico di 1 kg in 40 kg per la produzione clinica basandosi su uno studio di fattibilità molto limitato, hanno usato JMP per la validazione dell'area sperimentale e come garanzia di conformità. Gli strumenti SPC pronti all'uso della piattaforma hanno consentito non solo di rispettare gli standard normativi del primo lotto clinico, ma di riuscirci in soli due mesi. In più, per citare il responsabile dello sviluppo del prodotto Christopher Thorne, “L'uso di approcci statistici sofisticati e di strumenti visuali su JMP ci ha aiutato a guadagnare la fiducia del cliente”.

Più automazione e IA contribuiscono al progresso degli ambienti di produzione digitale, più le aziende farmaceutiche si rivolgono a partner per la produzione a contratto per ridurre i costi, garantire la qualità attesa per tutti i prodotti e accelerare i tempi di commercializzazione. Di fronte alla crescente concorrenza nel settore, unita a un maggior numero di opportunità da sfruttare, le organizzazioni di produzione a contratto in tutto il mondo stanno cercando di coltivare i rapporti con i propri clienti fornendo valore non solo tramite rapidità e contenimento dei costi, ma anche con risultati migliori e maggiormente riproducibili.

Thermo Fisher Scientific, un'azienda Fortune 500 che si occupa della fornitura di servizi e attrezzature scientifiche, ha costruito il proprio marchio su questi rapporti. Servendo clienti che si occupano di scoperte scientifiche all'avanguardia in ogni angolo del mondo, l'organizzazione per la produzione di Thermo Fisher favorisce l'innovazione in molti settori diversi, dalla sanità al settore farmaceutico e delle biotecnologie. Sebbene l'azienda abbia maturato una notevole esperienza nel corso di una storia relativamente lunga, è stata tra le prime ad adottare l'analisi statistica e, da allora, l'approccio statistico alla scienza è diventato parte del valore che è in grado di offrire ai propri clienti.

“Se ho scelto di approfondire gli approcci statistici è stato per pura curiosità scientifica”, spiega Christopher Thorne, responsabile dello sviluppo dei progetti di Thermo Fisher Scientific in Francia. Dopo una formazione da farmacista e diversi lavori a livello sia universitario sia di settore, la cultura analitica di Thermo Fisher gli è sembrata l'ambiente ideale per il trasferimento tecnologico. “A mio modo di vedere”, dice, “bisogna trovare un giusto equilibrio tra esperienza di settore e analisi statistica: le due cose devono essere complementari”.

JMP® contribuisce ad aumentare il valore degli esperti di settore rendendo i metodi analitici comprensibili anche a chi non ha una formazione statistica

Oggi Thorne si occupa di supervisionare la produzione di lotti clinici, normativi e di sviluppo per l'organizzazione di produzione a contratto di Thermo Fisher. Dopodiché, fornisce i risultati del processo ai colleghi Véronique Brianto, Vice responsabile di validazione e verifica continua dei processi (CPV) e Damien Bonnet, Vice responsabile della validazione e responsabile della CPV, per la preparazione della fase 2 di qualifica delle performance del processo, oltre che per la fase di CPV a supporto della conformità a livello di mercato. Inoltre, il team è responsabile dell'implementazione del programma CPV per determinare se i nuovi prodotti, inclusi farmaci orali solidi e formulazioni liquide non sterili, rispettino i requisiti di conformità e controllo dei processi.

Nella verifica continua dei processi, spiega Bonnet, “siamo responsabili di controllare che i processi di sviluppo dei farmaci sviluppati dal team di R&S ottengano i risultati previsti dalle autorità sanitarie, in maniera certa e riproducibile”.

Ricevuti gli input di Thorne, Bonnet e Brianto operano per implementare la CPV dopo la validazione, interagendo con team di produzione, controllo qualità, esperti di processi, addetti al miglioramento continuo, manager e responsabili delle finanze per assicurarsi che i processi di produzione di prodotti destinati al mercato così convalidati siano soggetti a monitoraggio per tutta la fase di marketing. Il lavoro svolto, aggiunge Bonnet, può servire a supportare le decisioni operative e consentire all'azienda di anticipare i cambi di tendenza, introdurre migliorie e puntare all'eccellenza operativa, oltre a generare dati per lo sviluppo di nuovi processi o per un ampliamento dell'attività.

“L'analisi statistica consente a noi scienziati di approfondire le nostre interpretazioni, stabilire un fondamento per assicurarci che le conclusioni di un dato studio siano valide e convincenti ed essere fiduciosi dell'interpretazione data”, spiega Thorne. Con l'accelerazione dell'attività produttiva dell'azienda, poi, “Thermo Fisher ha deciso di dare la priorità all'accesso degli esperti di domini a strumenti statistici utili per il trasferimento di processi ben caratterizzati e controllati”.

"Negli ultimi due anni i progressi si sono davvero accelerati. Presto l'intero team avrà accesso a JMP", un software per la scoperta statistica che, secondo Thorne e i suoi colleghi, è ora uno sportello unico per l'integrazione dei dati, la sperimentazione, la convalida e i flussi di lavoro di conformità.

Standardizzare i flussi di analisi con JMP® consolida la gestione dei dati e velocizza la collaborazione

“JMP era l'unico software in grado di offrirci una gamma di strumenti che consentissero l'accesso all'analisi dei dati anche a chi non ha una formazione statistica”, spiega Brianto, che ha fortemente sostenuto l'implementazione dello strumento. “Fornisce un'interfaccia collaborativa e permette di condividere informazioni sia sotto forma di dati grezzi sia come grafici, tra utenti del software e non”.

Prima che il team raggiungesse la standardizzazione con JMP, le problematiche della compilazione dati e una diffusa incomprensione dei grafici ottenuti erano spesso causa di ritardi costosi e sistematici. Dopo aver provato per esperienza che tali ritardi potevano essere evitati tramite l'adozione di uno strumento in grado di adattarsi alle esigenze degli statistici come degli esperti di settore, Brianto, Bonnet e Thorne hanno presentato una proposta estremamente convincente alla dirigenza di Thermo Fisher.

“Il primo passo per acquisire JMP a sostegno del nostro lavoro per la verifica continua dei processi è stato convincere i dirigenti, spiegando il valore aggiunto dato dall'impiego del software”, spiega Bonnet. “Tra gli esempi citati abbiamo incluso gli strumenti di SPC di JMP: distribuzione dei dati, grafici di controllo e analisi di stabilità. Abbiamo illustrato loro tutti i passaggi [dei flussi di lavoro di JMP], dall'identificazione e risoluzione del problema alla dimostrazione di un miglioramento delle tendenze, come evidenziato dall'evoluzione positiva delle metriche relative a capability del processo, performance e stabilità”.

La dirigenza dell'azienda ha subito riconosciuto i vantaggi di un consolidamento del flusso di lavoro dei dati in un unico strumento capace di democratizzare le best practice analitiche e di favorire una collaborazione più produttiva tra dipartimenti: un vantaggio che Brianto indica come fondamentale per la raccolta e la gestione dei dati, che era uno dei principali problemi del software usato dall'azienda in precedenza.

“Facciamo affidamento su una stretta collaborazione con i team responsabili della generazione dei dati dei processi, cosa che può rivelarsi complicata se si considera l'entità della trasversalità della verifica continua dei processi”, spiega. “JMP ha il vantaggio di offrire diversi strumenti in grado di favorire la gestione dei dati in modo accessibile sia agli esperti di statistica, sia ai principianti”. Organizzando i dati di JMP e creando una community per operare sui suoi flussi di lavoro, il team è stato in grado non solo di raccogliere dati più velocemente, ma anche di gestire al meglio la conoscenza dei processi e accelerare le tempistiche di validazione e verifica.

Processi statistici consolidati accelerano il trasferimento tecnologico e riducono i costi legati agli scarti

Uno dei punti più convincenti a favore di JMP, dice Thorne, è il trasferimento tecnologico: una fase critica della produzione farmaceutica, settore in cui i materiali grezzi possono rivelarsi molto costosi, per cui gli studi di fattibilità vengono limitati per ridurre le spese. Il problema principale, dice, è riuscire a estrarre quanti più dati possibile da studi molto ristretti, per ridurre il rischio di fallimento di lotti clinici molto costosi.

Nello stabilimento di Thermo Fisher a Bourgoin, Thorne e il suo team sono stati incaricati di procedere al trasferimento di un lotto da 1 kg a 40 kg. Lo studio di fattibilità sul processo di sviluppo, che prevedeva la compattazione a rulli, era stato piuttosto limitato, ma il cliente aveva bisogno di produrre un lotto clinico nel giro di soli due mesi. Oltre a trovarsi di fronte a forti restrizioni nei dati dovute alla limitatezza della dimensione campionaria, il team doveva anche semplificare il proprio flusso di lavoro analitico per poter fornire una soluzione conforme nei tempi richiesti dal cliente.

“Abbiamo dovuto guadagnarci la fiducia del cliente sulla strategia adottata per assicurarci che quel primo lotto clinico fosse sicuro”, spiega Thorne. A questo scopo, hanno dovuto ottimizzare il lotto di fattibilità per poter generare quanti più dati possibile, creando profili di granulazione prodotti con diversi parametri. La procedura ha consentito al team di Thorne di effettuare un'analisi dell'impatto, esaminando gli effetti dei parametri applicati sulla qualità dei granuli. Una serie di simulazioni di compressione basate sul disegno di esperimenti (DOE) di JMP ha poi contribuito a stabilire l'area sperimentale ottimale.

Thorne ha fornito i risultati ottenuti al cliente sotto forma di pacchetto documentale completo, capace di generare il massimo volume possibile di dati con un quantitativo minimo di test, in modo da minimizzare i costi del prodotto consumato. Il pacchetto di analisi è stato preparato con JMP, che non ha solo fornito gli strumenti per il DOE e altri approcci di Quality by Design, ma lo ha fatto in modo da ottenere risultati comunicabili al cliente in maniera semplice e trasparente.

“L'uso di approcci statistici sofisticati e di strumenti visuali su JMP ci ha aiutato a guadagnare la fiducia del cliente”, dice Thorne. “Senza JMP, sarebbe stato molto più difficile”, anche perché le visualizzazioni dinamiche dello strumento aiutano a comunicare rapidamente i risultati, dando a clienti e responsabili della conformità la possibilità di riprodurre e verificare la solidità dei processi. La combinazione di strumenti statistici avanzati e di una piattaforma di esplorazione che favorisce la trasparenza è ciò che rende JMP una soluzione irrinunciabile, dice Thorne. Consentire agli scienziati di completare un intero flusso di lavoro su una sola piattaforma riduce la possibilità di errore “e ci fa risparmiare tempo sull'analisi”, aggiunge.

Un pacchetto di documenti riproducibile e trasparente aumenta la fiducia del cliente

Alla fine, dice Thorne, i test di fattibilità conclusivi hanno confermato i parametri target per la granulazione e l'area sperimentale per il lotto di trasferimento, aiutando il team a instaurare un processo consolidato. Persino il primo lotto clinico è risultato conforme: un risultato che ha ulteriormente rafforzato la fiducia del cliente nel valore offerto da Thermo Fisher.

“Sebbene si sia ancora nelle prime fasi del processo di sviluppo del prodotto, per cui è difficile quantificare l'impatto del consolidamento dei nostri flussi analitici in JMP”, dice Thorne, grazie al livello di trasparenza del pacchetto inviato ai responsabili della conformità “i dati ottenuti potrebbero essere usati anche per richiedere l'autorizzazione alla vendita”: una soluzione due in uno che eviterà al cliente ulteriori spese. “La fiducia dei clienti è fondamentale e senza JMP avremmo fatto molta più fatica a guadagnarcela”.

Il monitoraggio della verifica continua dei processi: un potente strumento contro sprechi e difetti qualitativi

Nello stabilimento Thermo Fisher di Bourgoin, Bonnet e Brianto hanno utilizzato JMP per monitorare gli elementi più critici del prodotto, oltre che per tenere traccia dei miglioramenti dei processi e dell'evoluzione dei risultati. Grazie al monitoraggio continuo della stabilità dei principi attivi del prodotto e della degradazione della forma orale solida sono riusciti ad identificare i trend di risultati atipici che richiedevano un miglioramento dei processi.

In conclusione, la stabilità dei principi attivi del prodotto si è rivelata insufficiente e con un'elevata variabilità causata da un'alta degradazione ed instabilità dei principi attivi. Bonnet e Brianto hanno quindi condiviso i risultati dell'analisi statistica di JMP con esperti del settore, per proporre al cliente possibili miglioramenti. Di conseguenza sono state apportate due modifiche che hanno aumentato la stabilità dei principi attivi del prodotto al 100 %, raggiungendo così il target, e che hanno eliminato la relativa degradazione. “Il monitoraggio dei processi consente di prevederne il comportamento e prevenire i casi di mancata conformità, anticipando eventuali deviazioni dal processo grazie agli strumenti di controllo di JMP”, dicono.