Esperienze dei clienti

Un cambio di paradigma nei trattamenti contro il cancro

Gli approcci statistici alla sperimentazione aprono la strada all'esplorazione della biologia e dell'innovazione indispensabile nei casi di cancro in stadio avanzato

La ricerca di nuovi metodi per prevenire, diagnosticare e trattare il cancro costituisce uno dei rami principali della ricerca e dello sviluppo farmaceutico a livello mondiale e l'immunoterapia sta diventando una delle aree di sviluppo più fervide dell'oncologia moderna. F-star Therapeutics, un'azienda biofarmaceutica in fase clinica con sede a Cambridge, UK, e Cambridge, MA, lavora al perfezionamento delle migliori strategie di immunoterapia per i pazienti affetti da cancro avanzato.

Essenziale per il lavoro di F-star è Modular Antibody Technology^TM, una piattaforma proprietaria che introduce due siti di legame con l'antigene aggiuntivi nella regione costante di un anticorpo. Questo motore “plug-and-play” agisce come una sorta di base per l'elaborazione di una varietà di modelli farmacologici e apre la strada alla scoperta di anticorpi bispecifici e monospecifici innovativi. Si tratta di un approccio che utilizza la risposta immunitaria naturale del corpo per colpire le cellule tumorali inoperabili e prolungare la sopravvivenza dei pazienti che si trovano in uno stadio avanzato della malattia.

Nonostante siano ancora nelle prime fasi del ciclo di sviluppo, i programmi di immuno-oncologia di F-star sembrano promettenti e l'azienda ha ottenuto delle partnership con aziende leader del settore, tra cui AbbVie, Merck KGaA e Denali Therapeutics. Alcune terapie sono già alla fase clinica dello sviluppo e se sarà dimostrata la validità delle sue innovazioni, F-star avrà il potenziale per cambiare l'intero paradigma nei trattamenti contro il cancro. 

Dopo aver provato altre soluzioni per affrontare le sfide insite nello sviluppo, gli scienziati hanno adottato il disegno di esperimenti

La traduzione delle molecole all'avanguardia di F-star in terapie pronte per i pazienti richiede una notevole scalabilità e dipende dalla capacità dei ricercatori di creare bioprocessi solidi per assicurare una produzione stabile e sicura. Fondamentale al raggiungimento di questo scopo è il lavoro di chi, come Jon Armer (scienziato responsabile della formulazione) si occupa di analizzare dati per valutare tutti i fattori che potrebbero influenzare i risultati dei lotti dal punto di vista della qualità e della resa.

Armer collabora con gli scienziati di F-star in tutte le fasi della pipeline, dallo sviluppo iniziale alla prima fase clinica. Ogni fase ha le proprie complessità legate ai dati, dalla raccolta delle informazioni giuste alla garanzia che queste siano utilizzabili e producano risultati significativi. Come affermato da Armer, gli scienziati che operano in un ambiente pre-clinico sono abituati ad ampi margini di errore e non dispongono di tecniche statistiche sofisticate, più comunemente usate nelle fasi successive della ricerca, in cui la precisione è essenziale. Se la fase iniziale del lavoro è caratterizzata da un'adozione limitata di metodi statistici, i biologi possono essere reticenti ad abbandonare gli approcci standard.

Armer dichiara di essersi trovato personalmente in questa situazione un paio di anni fa. Mentre lavorava a un progetto di sviluppo, il suo team ha avuto dei problemi improvvisi e inaspettati. “Avevamo effettuato tutte le analisi standard, controllato tutte le materie prime, fatto accertamenti sui fornitori delle sostanze chimiche per i tamponi e iniziato a sviluppare di nuovo la formulazione, la presentazione e [i nostri processi]”, ricorda Armer.

Non riuscendo a identificare la causa del problema e quindi a risolverlo, Armer ha cominciato ad approfondire gli approcci del disegno di esperimenti (DOE) per esaminare le differenze tra i lotti, scoprendo che il problema dipendeva da un oligoelemento che di solito non veniva monitorato. “C'era un flag nei dati che richiamava l'attenzione”, ricorda. Se non avesse potuto analizzare le informazioni in maniera più approfondita, Armer non si sarebbe mai soffermato su quei dati. 

Tempi di sperimentazione ridotti e DOE del seme di riproducibilità all'interno dell'organizzazione

Nonostante non sia ancora considerata una pratica standard nel mondo delle biotecnologie, il DOE è un potente approccio statistico mirato e preciso che consente di gestire più fattori contemporaneamente, per non parlare della riproducibilità e del risparmio di tempo che permettono di lanciare le terapie sul mercato più in fretta. Anche se all'inizio il DOE può richiedere molto tempo, Armer spiega che “una volta che l'hai adottato, sei a posto: non dovrai più interpretare dati inconcludenti. Si tratta di passare da un'impostazione mentale più accademica a una più ingegneristica”.

Grazie alle sue collaborazioni con gli scienziati di F-star, Armer ha fatto nascere nei suoi colleghi l'interesse per gli approcci multivariati e ora non si limita ad analizzare e restituire i dati, ma lavora al loro fianco per mostrare come possono sfruttare i dati a disposizione con un approccio più efficace rispetto all'analisi di un solo fattore alla volta. Come affermato da Armer, avendo a che fare col DOE ed essendo più coinvolti, i suoi colleghi vedono dei vantaggi in tempo reale e spingono l'intera organizzazione ad adottare uno standard più valido.

Il software JMP® è essenziale per l'utilizzo del DOE nell'azienda F-star. Per iniziare a usare JMP sono richieste meno conoscenze statistiche rispetto ad altri software, ma ciò non significa che non disponga di funzionalità sofisticate. La fruibilità e le numerose funzioni di JMP lo rendono particolarmente adatto alle applicazioni di ricerca che hanno a che fare con un elevato volume di dati e variabili multiple da valutare nel dettaglio. 

Le funzionalità visive di JMP® semplificano la transizione verso un approccio statistico alla sperimentazione

Armer spiega che è fondamentale disporre di uno strumento visivo di facile utilizzo per barcamenarsi tra le complessità dei parametri multipli che si incontrano nella modellazione di una nuova formulazione, in particolar modo se gli scienziati hanno poca esperienza in ambito statistico. La piattaforma DOE in JMP consente agli utenti di visualizzare lo spazio di design e vedere velocemente le interazioni tra i fattori.

Armer aggiunge che è facile dimenticarsi del contesto più ampio e delle sue implicazioni quando si sperimentano numerose variabili e ci si deve concentrare sui dettagli di ognuna per avere la certezza di raccogliere dati coerenti e di qualità. “Pensi di aver trovato qualcosa, ma è un vicolo cieco”, spiega. “Poter fare un passo indietro e osservare [i dati] in modo imparziale è utile”. Grazie all'utilizzo della piattaforma DOE in JMP, gli scienziati puntano al “perché” dietro ogni aspetto di un esperimento, focalizzandosi su quei fattori che hanno un impatto effettivo sul risultato.

“Come scienziati e ingegneri siamo molto bravi a raccogliere i dati, ma un po' meno a usarli”, afferma Armer. “Una delle cose che mi sono piaciute quando ho iniziato a utilizzare il DOE in JMP era che mi obbligava a pensare all'esperimento: perché sto testando questa cosa? È necessario? È di grande aiuto farsi queste domande mentre si lavora all'esperimento e all'analisi”.

Le potenti funzionalità visive di JMP facilitano anche l'esplorazione dei dati e l'osservazione di tendenze, lacune, errori e potenziali correlazioni. “Il Costruttore di grafici, in particolare, è perfetto per questo scopo. Tutti quelli a cui l'ho mostrato hanno smesso di usare Excel e Prism e ora si affidano a lui, risparmiando un sacco di tempo”.

Ridurre da un giorno a un'ora i tempi di analisi con i piani di screening definitivi 

Essendo così tanti i fattori che potrebbero influire sulla formulazione dei farmaci, gli scienziati come Armer devono tenere conto del fattore confusione nei dati e individuare le risposte non lineari per capire davvero cosa succede negli esperimenti. Con un piano di screening definitivo (DSD), Armer può studiare gli effetti di più fattori in un piccolo esperimento. È un modo efficace per determinare quali componenti hanno un impatto maggiore e le visualizzazioni in JMP consentono di analizzare enormi quantità di dati con facilità.

“Se creo una griglia di dimensioni standard usando lo screening definitivo e le opzioni di costruzione di grafici, posso analizzare [i miei dati] in un'ora e sapere cosa fare dopo. Senza JMP e il disegno di esperimenti, ci vorrebbe un giorno intero”, dice. È un considerevole risparmio di tempo che riduce al minimo gli errori dell'utente grazie alla costruzione automatica dei grafici e alla formattazione dei dati. “Non tornerei mai e poi mai indietro a quando svolgevo questo compito con una tabella”. 

Comunicare i risultati a un pubblico più ampio 

I destinatari di questi dati non sono solo gli scienziati. Quando si fanno le presentazioni alle aziende è necessario mostrare visualizzazioni chiare e dinamiche che traducano dati complessi in uno strumento su cui basare le decisioni per un pubblico non esperto del settore. Grazie all'interfaccia dinamica di JMP, Armer adatta le sue analisi sul momento per rispondere alle domande dei dirigenti.

“Tengo sempre la finestra aperta perché non manca mai qualcuno che chiede di modificare qualcosa. In tal caso, bastano tre o quattro clic e sei a posto”. In particolare, secondo Armer, il Profiler è una funzionalità utile per questa tipologia di presentazioni perché permette di aggiornare in tempo reale le risposte a seconda di come i diversi fattori vengono regolati sullo schermo. Come spiegato da Armer, questa funzionalità non consente solo di osservare e regolare i dati velocemente, ma anche di vedere gli effetti che altrimenti si perderebbero guardando un grafico statico. 

Diffondere gli strumenti in nuovi settori

Anche se gli approcci di sperimentazione multifattoriale come il DOE hanno impiegato del tempo per prendere piede nel settore dello sviluppo biofarmaceutico, il notevole risparmio di tempo e denaro garantito dalla piattaforma DOE rende JMP una risorsa preziosa non ancora sfruttata. “Convincere i responsabili delle decisioni a investire in nuovi strumenti e approcci che non sono stati utilizzati prima può rivelarsi un'impresa”, dice Armer. La strategia adottata da Armer è quella di aiutare i suoi colleghi a risolvere i problemi mostrando loro i vantaggi tangibili nel lavoro quotidiano.

Inevitabilmente, sempre più persone vengono a conoscenza di strumenti utili come il Profiler in JMP e iniziano a interessarsi. “Sono riuscito a dimostrare ai dirigenti che [JMP] può offrire vantaggi considerevoli”, afferma Armer. Questi vantaggi, poi, non interessano solo i ricercatori, ma soprattutto i pazienti che possono ottenere trattamenti fondamentali più velocemente.