| La sfida | Progettare esperimenti di alta qualità in grado di testare i prodotti farmaceutici per rilevarne la possibile degradazione nel tempo e nell'ambiente e individuare i margini di miglioramento delle formulazioni. |
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| Soluzione | Sfruttare JMP® per modellare esperimenti che riducono i periodi di test nel rispetto dei parametri normativi. |
| I risultati | Gli esperimenti sui componenti che influenzano la durata dei farmaci ora possono essere eseguiti in 30 giorni, anziché nel benchmark precedente di sei mesi. |
Garantire l'efficienza del controllo di qualità nei test farmaceutici è un’operazione molto più complessa rispetto a determinare l'efficacia degli ingredienti attivi e gli effetti collaterali; è infatti necessario testare la stabilità termica dei farmaci, in condizioni variabili di spedizione e conservazione, e presentare risultati relativi a un periodo di almeno sei mesi. Le variabili nella formulazione sono infinite e puntare a estendere la durata dei prodotti non è determinante solo per i profitti finali del produttore, ma può essere anche una questione di vita o di morte. Il Gruppo Menarini, un gigante farmaceutico italiano, vanta più di 100 anni di esperienza nella creazione e produzione di farmaci. In quanto leader di mercato, l'azienda si è specializzata nel mettere i dati al centro delle proprie attività.
"In generale, le linee guida dell’ICH (International Council of Harmonization) prevedono che un prodotto farmaceutico debba essere valutato in condizioni di conservazione predefinite, testandone la stabilità termica. Le condizioni di conservazione e la durata degli studi scelti devono essere sufficienti a garantirne lo stoccaggio, la spedizione e l'uso. I test a lungo termine devono coprire una durata minima di 12 mesi al momento della presentazione di un nuovo farmaco, mentre le condizioni intermedie e accelerate devono coprire un minimo di sei mesi", ha affermato Paolo Nencioni, tecnico dello sviluppo delle formulazioni di Menarini, in occasione del JMP Discovery Summit 2018 di Francoforte. "Durante le fasi di sviluppo, è possibile che più di una formulazione soddisfi i requisiti del progetto. Come scegliamo la migliore? Sicuramente, l’intento è quello di scegliere la formulazione con la maggior durata possibile".
Storicamente, le attività di ricerca e sviluppo in ambito farmaceutico si sono sempre basate su dati validi e abbondanti e, pertanto, l'esperienza nella gestione dei dati è sempre stata fondamentale in questo campo. Ma con l'evolversi della tecnologia, il volume e il tipo di dati disponibili hanno costretto aziende come Menarini a cambiare il loro approccio rispetto all'analisi e al disegno sperimentale. "Il mio approccio consiste nel progettare molti test, molte prove", spiega Nencioni. "Raccolgo tutti i dati. Con l'analisi, possiamo individuare i risultati più importanti e più rilevanti in un secondo momento. E sempre grazie all'analisi, possiamo anche comprenderli, non solo da un punto di vista analitico, ma anche dal punto di vista del processo e della modalità di acquisizione dei dati e dunque decidere come applicare i test tecnologici alla linea di produzione".
Nencioni e il suo team si occupano principalmente della progettazione di esperimenti per la formulazione di farmaci. "Usiamo JMP, in particolare per il disegno di esperimenti. Dovevamo adattare un po’ il nostro processo di creazione delle formulazioni", spiega. "Eseguiamo analisi della qualità di ogni prodotto - e questo è un lavoro importante perché riguarda il farmaco come forma farmaceutica e, in senso più ampio, anche la sua farmacologia".
Con alle spalle una lunga storia di produzione farmaceutica, l'azienda Menarini pone molta enfasi sia sullo sviluppo del prodotto che sulla sua manutenzione e questo implica un processo di miglioramento continuo. "Durante i primi studi sulla stabilità, ad esempio, potremmo avere un prodotto conforme alle specifiche, ma allo stesso tempo osservare alcuni strani comportamenti nel pH, che potrebbe spostarsi dal valore naturale a uno più elevato", spiega Nencioni. "Potremmo anche osservare un ingiallimento della soluzione. Se non riusciamo a correlare questi comportamenti ad altri attributi di qualità critici, la qualità complessiva del prodotto rimane buona, ma dobbiamo cercare di capire meglio questo comportamento imprevisto. Possiamo migliorare altri fattori e ottenere una durata più lunga". Nencioni e il suo team svolgono studi analitici sul cambiamento del pH, del colore e della durata di conservazione in modo da fornire risultati preliminari su cui basare eventuali studi formali che possono servire a migliorare il farmaco.
"Ogni volta che devo presentare un progetto o se ho disegnato un esperimento, utilizzo JMP perché mi consente di mostrare graficamente i miei compiti e le mie esigenze e quindi ottenere una risposta migliore dai miei superiori".
- Paolo Nencioni, tecnico dello sviluppo di formulazioni
Per questo, Nencioni si affida alla suite di strumenti JMP per la visualizzazione dei dati. "È la caratteristica più importante di JMP", afferma. "Infatti, ogni volta che devo presentare un progetto o se ho disegnato un esperimento, utilizzo JMP perché mi consente di mostrare graficamente i miei compiti e le mie esigenze e quindi ottenere una risposta migliore dai miei superiori". È importante per capire veramente i dati e la loro distribuzione. Poter contare su questo tipo di visualizzazione è molto importante, soprattutto quando parlo con colleghi che non conosco, che non capiscono le statistiche di fondo o che non hanno familiarità con i processi. È molto più facile spiegare i test statistici con JMP".
Nencioni ritiene che disporre di un efficace strumento di visualizzazione dei dati possa essere utile per i colleghi che hanno conoscenze di analisi statistica più limitate, ma l’ambito in cui JMP diventa davvero prezioso per il suo team è il disegno di esperimenti. "Ho scelto JMP molti anni fa perché ha sempre avuto una piattaforma più flessibile per il disegno di esperimenti", afferma. "È molto [utile] per me mescolare i fattori continui e i fattori categorici. Si può passare direttamente dalla progettazione al laboratorio. Uso solo il piano personalizzato [in JMP] perché restituisce sempre la soluzione migliore e si ottengono più risultati. Questa flessibilità nella progettazione è estremamente importante... Possiamo combinare parametri di processo e complementi".
JMP consente a Nencioni e al suo team di produrre efficienze nei loro processi, che nel settore dei test farmaceutici possono essere inestimabili. Per citare un esempio significativo, durante l'esecuzione di studi di stabilità accelerata con una temperatura più elevata rispetto alle condizioni ICH, il team di Nencioni è riuscito a determinare il comportamento di alcune formulazioni in un tempo relativamente breve - non più di 30 giorni - laddove un tipico studio ICH impiega sei mesi o più per raggiungere risultati utili. Con la piattaforma Stima modello di JMP è stato possibile calcolare il tasso di degradazione in funzione del fattore di stress, arrivando a determinare - in base ai dati - la formula più stabile. I tassi di degradazione stimati sono stati quindi utilizzati per prevedere i valori degli attributi di qualità alle condizioni di conservazione e nei punti temporali stabiliti dalle linee guida ICH. I risultati previsti sono stati confrontati con il valore effettivo di un lotto seguito utilizzando le condizioni ICH, al fine di verificare l'efficienza del modello. In effetti, il modello realizzato con JMP ha permesso a Nencioni e al suo team di migliorare l'efficacia dei farmaci, estendere più rapidamente la loro durata e documentare la conformità alle normative internazionali.
Per Nencioni e il suo team, l'esperimento non avrebbe funzionato senza JMP, pur prendendo in considerazione altri software di analisi statistica. In definitiva, tuttavia, "scelgo JMP perché è intuitivo e ha funzionalità di visualizzazione dei dati [ineguagliabili]. Penso possa avere un reale impatto sul business, perché permette di eseguire rapidamente le analisi e di comunicare ancora più velocemente i risultati".
I risultati illustrati in questo articolo si riferiscono specificatamente a situazioni, modelli di business, input di dati e ambienti di elaborazione particolari descritti nel presente documento. L’esperienza di ogni cliente SAS è unica, basata su variabili tecniche e aziendali e, pertanto, tutte le affermazioni devono essere considerate non tipiche. I livelli di risparmio, i risultati e le caratteristiche prestazionali varieranno in base alle configurazioni e alle condizioni specifiche del cliente. SAS non garantisce il raggiungimento di simili risultati da parte di tutti i clienti. Le sole garanzie per i prodotti e servizi SAS sono quelle esposte nelle dichiarazioni di garanzia espresse presenti nel contratto scritto per tali prodotti e servizi. Niente di quanto qui affermato può costituire garanzia aggiuntiva. I clienti hanno condiviso le loro storie di successo con SAS come parte di uno scambio contrattuale convenuto o in qualità di riepilogo del successo del progetto in seguito a una positiva implementazione del software SAS.