“退化”平台中的稳定性分析

稳定性分析用于设置医药产品的失效日期。拟合了三个线性退化模型，并且根据国际协调会议 (ICH) 指导原则估计了失效日期。ICH 指导原则用于确定批次是否可以合并以确定失效日期的一般框架 (ICH Q1E 2003)。有关具体实施细节，请参见 Chow（2007，附录 B）中的 STAB 宏和 FDA 指导原则。

“稳定性检验”报表汇总了三种退化模型及其对应的最早交叉时间。选择最佳模型并显示在“叠加”图中。这些模型按复杂程度依次列出。

第一个模型拟合每个批次的不同截距和不同斜率。（在如下所述的过程步骤和模型比较中，这是完全模型。）当该模型用于估计失效日期时，均方误差 (MSE) 不会在批次之间合并。使用各均方误差为每个批次计算预测区间，并且使用最先跨越规格限的区间来估计失效日期。当提供两个规格限时，最早交叉时间基于 95% 双侧预测区间；当仅提供一个规格限时，最早交叉时间基于 95% 单侧预测区间。

注意：若选定“对不可合并的模型使用合并 MSE”选项，第一个模型使用具有合并均方误差 (MSE) 的模型来计算最早的交叉时间。

第二个模型拟合每个批次的不同截距，但在所有批次之间拟合共同斜率。第三个模型在所有批次之间拟合共同截距和共同斜率。若该模型合适，它将提供距今最远的失效日期。

图 7.25 “稳定性检验”报表 

“稳定性检验”报表的“模型比较”部分汇总了每种稳定性模型的显著性检验。“图例”说明每个源。确定失效日期的最佳模型的过程考虑了“源 C”和“源 B”的 p 值。下面按相反顺序列出各个源，以适应过程中各步的顺序。

提示：ICH 指导原则规定使用 0.25 的显著性水平来确定适当的模型。您可以按照以下步骤将每个源的 p 值与不同的显著性水平进行比较。若这导致选择不同的模型，您可以使用“稳定性检验”汇总报表中表格的“显示”列中的单选按钮。

源 E

指定响应的平方和减去源 D 的平方和。源 E 的“均方”列中的值是源 E 平方和的值除以源 E 自由度的结果，源 E 自由度等于完全模型（不同截距和不同斜率）中的参数个数。

源 D

指定完全模型（不同截距和不同斜率）的误差平方和与相应的均方误差。

源 C

指定等斜率检验。这是第二个模型（不同截距和共同斜率）对照完全模型（不同截距和不同斜率）的检验。

‒ 若 p 值小于 0.25，则假定斜率在不同批次之间是不同的。过程停止，并使用完全模型（不同截距和不同斜率）来估计失效日期。

‒ 若 p 值大于等于 0.25，则假定斜率在不同批次之间是相同的，随后使用源 B 计算斜率。

源 B

指定等截距检验。这是第三个模型（共同截距和共同斜率）对照第二个模型（不同截距和共同斜率）的检验。

‒ 若 p 值小于0.25，则假定截距在不同批次之间是不同的，并且使用第二个模型（不同截距和共同斜率）来估计失效日期。

‒ 若 p 值大于等于 0.25，则假定截距在不同批次之间是相同的，并且使用第三个模型（共同截距和共同斜率）来估计失效日期。

源 A

指定第三个模型（共同截距和共同斜率）对照完全模型（不同截距和不同斜率）的检验。在确定失效日期的最佳模型的过程中不使用该检验。

图 7.26 稳定性模型比较 

“报表”部分包含通过“检验稳定性”选项拟合的模型。以下四个模型通过“检验稳定性”选项拟合：

• 不同截距、不同斜率的模型，其中的 MSE（均方误差）在批次之间合并。（若选定“对不可合并的模型使用合并 MSE”选项，则这是“稳定性检验”报表中的第一个模型。）

• 不同截距，共同斜率的模型。（这是“稳定性检验”报表中的第二个模型。）

• 共同截距，共同斜率的模型。（这是“稳定性检验”报表中的第三个模型。）

• 不同截距、不同斜率的模型，其中的 MSE（均方误差）不在批次之间合并。（若未选定“对不可合并的模型使用合并 MSE”选项，则这是“稳定性检验”报表中的第一个模型。）

警告：除了“检验稳定性”选项拟合的四个模型之外，“报表”部分还包含在运行“检验稳定性”选项之前“退化”平台中拟合的所有模型。

示例

使用 Stability.jmp 样本数据表中的数据为新产品建立失效数据。该数据包含四个批次的产品浓度测量值。浓度为 95 被视为产品的可使用性的结束。

要执行稳定性分析，请执行以下步骤：

1. 选择帮助 > 样本数据文件夹，然后打开 Reliability/Stability.jmp。

2. 选择分析 > 可靠性和生存 > 退化。

3. 选择稳定性检验选项卡。

4. 选择浓度（毫克/千克）并点击 Y，响应。

5. 选择时间并点击时间。

6. 选择批次编号并点击标签，系统 ID。

7. 对“下规格限”输入 95。

8. 点击确定。

图 7.27 稳定性模型 

等斜率检验的 p 值为 0.8043。由于该值大于显著性水平 0.25，所以未拒绝该检验，您可以得出结论：退化斜率在不同批次之间是相等的。

等截距和等斜率检验的 p 值 <.0001。由于该值小于显著性水平 0.25，所以拒绝该检验，您可以得出结论：截距在不同批次之间是不同的。

由于未拒绝等斜率检验，但拒绝了等截距检验，所以所选模型是具有“不同截距”和“共同斜率”的模型。该模型是在报表中选定的模型，并且提供估计的失效日期为 23.475。