反復測定の例
「Cholesterol Stacked.jmp」サンプルデータを例に見てみましょう。コレステロールを下げるための2剤の実薬を、プラセボ群やコントロール群（対照群）と比較する試験が行われました。コレステロール値が高い20名の患者に対し、4種類の処置（2種類の実薬群、コントロール群、プラシボ群）のいずれかが無作為に割り付けられました。各患者の総コレステロール値が、4、5、6月の第1日目において、午前・午後で測定されました（計6回の測定）。興味があるのは、新薬のいずれかにコレステロール値を下げる効果があるかどうかと、処置と時刻の間に交互作用があるかどうかです。
背景
このような反復測定データの統計分析には、2つの古典的なアプローチがあります。
• 多変量分散分析（MANOVA）
• 分割実験データとみなして、一変量の分散分析（ANOVA）の枠組みで分析する方法。Huynh‐Feldt（1976）の修正や、Greenhouse‐Geisser（1959）の修正が適用されることもある。
これらの2つの方法は、JMPでは「モデルのあてはめ」の［MANOVA］手法で実行できます。これら2つの統計手法は、異なった誤差共分散構造を想定しています。多変量分散分析の枠組みでは、共分散構造として無構造（unstructured）を仮定しています。一方、分割実験データの一変量分散分析の枠組みでは、各患者の変量効果に、独立で同一な誤差が加わることにより、応答の共分散構造が決まると想定しています。変量効果と誤差が独立である場合、この枠組みの応答の共分散構造は、反復測定モデルの誤差に複合対称（compound symmetry）の共分散構造を仮定したものと同じになります。
これら2つのモデル（誤差の共分散構造を無構造としたモデルと、複合対称としたモデル）では、処置に対する検定において、検定結果が大きく異なる場合があります。両モデルにおいて共分散パラメータはデータから推定されます。無構造を仮定した場合、推定する共分散パラメータが多すぎる状態になっているかもしれません。反復測定データを分析するときには、ほどよい共分散構造をモデルで用いる必要があります。
• 共分散構造のパラメータが過度に多いと、あまり複雑でない共分散構造を仮定した場合よりも、処置の差を検出する検出力が小さくなります。
• 仮定した共分散構造が過度に単純で、真の共分散構造を含んでいないと、第1種の誤りの確率が保たれなくなります。つまり、共分散構造を過度に単純にしてしまうと、実質的な有意水準が、名目的な有意水準を超えてしまう可能性があります。また、逆に、標準誤差が大きくなって、実質的な有意水準が減少してしまう場合もあります。
共分散構造
［混合モデル］手法には、さまざまな共分散構造が用意されています。反復測定データは、Toeplitz分散構造や1次自己相関（AR(1)）の共分散構造に従っている場合がよくあります。これらの構造は、多くの反復測定データの特徴をよく捉えていると同時に、推定するパラメータ数が少なくて済みます。AR(1)構造やToeplitz構造は、各時点での分散が同じであると仮定します。一方、異分散Toeplitz構造は、時点ごとに異なる分散を仮定します。反復共分散構造の要件を参照してください。
この例では、4つの共分散構造をあてはめます。観察時点数は6時点です（J=6は）。
• 共分散構造: 無構造：［無構造］のモデルは、合計でJ(J+1)/2個の共分散パラメータをすべてあてはめます。この例では、21個の共分散パラメータがあります。
• 共分散構造: 残差：［残差］モデルは、単なる、独立で同一な誤差です。この例では、患者の効果を変量効果として含めます。よって、共分散パラメータは全部で2個です。
• 共分散構造: Toeplitz：異分散Toeplitz構造には、2J‐1個の共分散パラメータがあります。この例では、11個の共分散パラメータがあります。
• 共分散構造: AR(1)：このモデルには、2つの共分散パラメータがあります。1つのパラメータは分散です。もう1つのパラメータは、時間の経過に伴う共分散の変化を表します。
モデルの適合度は、AICcで評価します。他にも、BICによって、モデルを比較することもできます。この例では、AICcとBICのいずれの規準を用いても、同じモデルが選択されます。最良の共分散構造を選択し、分析を続けます。
ヒント: 指定方法の違いを確認するために、「モデルのあてはめ」起動ウィンドウを開いたままにしておいてください。
データ構造
「Cholesterol.jmp」データテーブルは、反復測定データの記録によく使用される形式を取っています。［混合モデル］手法を使ってこのデータを分析するには、「Cholesterol Stacked.jmp」のようにコレステロールの測定値が1つずつ個別の行に入っていなければなりません。「Cholesterol.jmp」の形式から「Cholesterol Stacked.jmp」のようなデータを作成するため、［テーブル］>［列の積み重ね］を用いました。
積み重ねたデータテーブルの「日数」列では、実験の開始日から測定日までの経過日数が、計算式によって算出されています。この列は連続尺度になっています。共分散構造としてAR(1)を使う場合、時点を表す列は連続尺度でなければなりません。
共分散構造: 無構造
最初に、共分散構造が無構造であるモデルをあてはめましょう。
1. ［ヘルプ］>［サンプルデータライブラリ］を選択し、「Cholesterol Stacked.jmp」を開きます。
2. ［分析］>［モデルのあてはめ］を選択します。
3. ［ダイアログを開いたままにする］にチェックを入れ、次の例に移る際に起動ウィンドウに戻れるようにしておきます。
4. 「Y」を選択し、［Y］をクリックします。
5. 「手法」リストから［混合モデル］を選択します。
6. 「処置」、「月」、「午前/午後」を選択し、［マクロ］>［完全実施要因］を選択します。
図8.12 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［固定効果］タブでの指定
7. ［反復構造］タブを選択します。
8. 「構造」リストから、［無構造］を選択します。
9. 「時刻」を選択し、［反復］をクリックします。「反復」列が被験者内の反復測定値を定義します。
10. 「患者」を選択して［個体］をクリックします。
注: ［無構造］の共分散モデルでは、各個体（各被験者）は、一意なIDで識別されていなければいけません。この例では、患者は処置から枝分かれしています。このとき、患者のIDが、全体ではなく、処置ごとの通し番号になっていたとします。そのような場合、［無構造］で分析を実行しようとすると、警告が表示されます。各患者が全体で一意に識別されるように、IDを振り直す必要があります。計算式で、処置の値とIDの値を組み合わせることにより、一意なIDの列を作成しても構いません。
図8.13 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［反復構造］タブでの指定
11. ［実行］をクリックします。
図8.14のような「混合モデルのあてはめ」レポートが表示されます。3つのモデルをAICcまたはBICを使って比較したいので、「適合度統計量」レポートを見てみましょう。無構造モデルのAICcは703.84です。
「反復構造の共分散パラメータ推定値」レポートには、全部で21個の共分散パラメータ推定値が表示されています。予想されるように、近い時点間での共分散は、遠い時点間での共分散よりも大きくなっています。また、分散は時間の経過とともに大きくなっているようです。
図8.14 「混合モデルのあてはめ」レポート - 無構造の共分散構造
共分散構造: 残差
分割実験モデルをあてはめる際は、患者の列を変量効果に指定し、共分散構造に［残差］を指定します。
1. 共分散構造: 無構造のステップ1からステップ7までを行います。
2. ［反復構造］タブの「構造」リストから［残差］を選択します。
3. 前回の例の続きで行う場合は、「時刻」と「患者」を削除してください。
削除しなかった場合は、「共分散構造として「残差」が選択されているので、［反復］や［個体］に指定された列を無視して分析を行います。」という警告が表示されるので、そこで［OK］をクリックして分析を続行してください。
4. ［変量効果］タブをクリックします。
5. 「患者」を選択し、［追加］をクリックします。
6. 変量効果の領域で「患者」を選択し、次に「処置」を選択してから［枝分かれ］をクリックします。
図8.15 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［変量効果］タブでの指定
7. ［実行］をクリックします。
図8.16のような「混合モデルのあてはめ」レポートが表示されます。「適合度統計量」レポートでAICcを見ると、無構造モデルでは703.84だったのに対して、分割実験モデルでは832.55 となっています。
分割実験モデルにおける2つの分散パラメータの推定値は、「変量効果の共分散パラメータ推定値」レポートに表示されます。これらの推定値は、「患者」の分散と残差誤差の分散を推定した値です。
図8.16 「混合モデルのあてはめ」レポート - 分割実験モデル
共分散構造: Toeplitz
［Toeplitz 異分散］構造を使ってモデルをあてはめます。
1. 共分散構造: 無構造のステップ1からステップ6までを行います。
2. 前回の例の続きで行う場合は、［変量効果］タブの「患者[処置]」を選択して「削除」をクリックします。
反復測定モデルでは、変量効果と反復効果の両方は推定できなかったり、両方を推定するにはデータが少なすぎることは良くあります。
3. ［反復構造］タブを選択します。
4. 「構造」リストで［Toeplitz 異分散］を選択します。
5. 「時刻」を選択し、［反復］をクリックします。
6. 「患者」を選択して［個体］をクリックします。
図8.17 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［反復構造］タブでの指定
7. ［実行］をクリックします。
図8.18 「混合モデルのあてはめ」レポート - Toeplitz 異分散構造
注: JMPの［混合モデル］手法は相関、SASのPROC MIXEDは共分散をレポートします。
「適合度統計量」レポートを見ると、「Toeplitz 異分散構造」モデルのAICcは788.03です。この数値を、「残差」モデルの832.55と「無構造」モデルの703.84と比べてみましょう。
「Toeplitz 異分散」構造では、11個の共分散パラメータの推定値を計算しなければなりません。これらの推定値は、「反復効果の共分散パラメータ推定値」レポートに表示されます。Toeplitz相関の推定値に続き、各時点の分散推定値が表示されます。この行列がどのようにパラメータ化されるかについては、反復測定を参照してください。
共分散構造: AR(1)
最後に、共分散構造がAR(1)構造であるモデルをあてはめます。
1. 共分散構造: 無構造のステップ1からステップ6までを行います。
2. 前の例から続けて分析を行う場合は、「反復」ボックスで「時刻」を選択し、［削除］をクリックします。
AR(1)では、「反復」する値が連続尺度の変数でなければなりません。
3. 「構造」リストから、［AR(1)］を選択します。
4. 「日数」を選択し、［反復］をクリックします。
図8.19 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［反復構造］タブでの指定
5. ［実行］をクリックします。
図8.20のような「混合モデルのあてはめ」レポートが表示されます。「適合度統計量」レポートを見ると、「AR(1)」モデルのAICcは652.63です。この数値を、「残差」モデルの832.55と「無構造」モデルの703.84、「Toeplitz 異分散」モデルの788.03と比較しましょう。AICc規準に基づくと、4つのモデルのうち「AR(1)」モデルが最良と言えます。
AR(1)構造には、2つの共分散パラメータがあります。これらの推定値は、「反復効果の共分散パラメータ推定値」レポートに表示されます。「AR(1)日数」に表示されている推定値は、AR(1)構造での相関を決めるrの推定値になっています。
バリオグラムには、経験的準分散とAR(1)モデルの曲線が表示されます。「日数」に、ゼロでない値が5つしかないため、距離が4つしか測定できず、点も4つしか表示されません。AR(1)構造は、適切だと考えられます。他の構造について調べるには、「バリオグラム」の赤い三角ボタンのメニューからオプションを選択します。「バリオグラム」のオプションの詳細については、バリオグラムを参照してください。
図8.20 「混合モデルのあてはめ」レポート - AR(1)の共分散構造
AR(1)構造を使ったさらなる分析
AR(1)モデルの適合度が最も優れているため、これをモデルに採用し、分析を進めます。「固定効果の検定」レポートには、「処置」と「月」の交互作用と「午前/ 午後」の主効果が有意であることが示されています。ここでは、これらの有意な効果について調べます。
1. 「混合モデルのあてはめ」の赤い三角ボタンをクリックし、［周辺予測値プロット］>［プロファイル］を選択します。
「周辺モデルプロファイル」レポート（図8.21）では、「処置」、「月」、「午前/午後」をさまざまに設定した場合のコレステロール（Y）への効果が確認できます。
2. 「月」のプロットで、赤い縦の点線を「April」から「May」へ、次に「June」へとドラッグしてみましょう。
「AM」におけるYの平均予測値は、「April」の277.4から「June」の177.7へと下がります。
3. 「処置」のプロットで、赤い縦の点線を「A」から「B」へドラッグします。
「月」のプロットで点線を「April」から「June」へとドラッグすると、処置が「B」の場合の「AM」におけるYの平均予測値が「April」の276.8から「June」の191.2へと下がることがわかります。
4. 「処置」のプロットで、縦の点線を「Control」（コントロール）へ、そして「Placebo」（プラセボ）へドラッグします。
「処置」が「Control」や「Placebo」の場合には、時間が経っても、コレステロールは減少しません（図8.22）。
次に、「午前/午後」の効果を調べます。
5. 赤い縦線をドラッグすることで、「処置」と「月」をすべての水準の組み合わせに設定します。
12個の組み合わせすべてで、午前より午後の方が常にコレステロールが高く、主効果の存在が示唆されます。
5月においては、処置「A」の方が、処置「B」よりもコレステロールが低くなっているようです。もしこの差が統計的に有意であるなら、5月においては、処置「A」の平均は、処置「B」の平均よりも小さいことを意味しています。次の6月におけるすべての処置の比較では、6月における各処置の平均を比較しています。
図8.21 処置A群の周辺プロファイル
図8.22 コントロール群の周辺プロファイル
6月におけるすべての処置の比較
調査は、4～6月の3ヶ月にわたって行われました。ここでは、6月の午後の測定値に対し、処置が与える影響を調べます。
1. 「混合モデルのあてはめ」の赤い三角ボタンをクリックし、［多重比較］を選択します。
2. 「推定値の種類」リストから［ユーザ定義の推定値］を選択します。
3. 「処置の水準を選択」パネルで、4つの処置をすべて選択します。
4. 「月の水準を選択」パネルで、「June」を選択します。
5. 「午前/午後の水準を選択」パネルで、「PM」を選択します。
6. ［推定値の追加］をクリックします。
7. 「比較の選択」リストで、［すべてのペアの比較 - TukeyのHSD検定］を選択します。
図8.23 「多重比較」ウィンドウで設定を終えたところ
8. ［OK］をクリックします。
図8.24 6月の午後のすべての処置に対する「すべてのペアの比較 - TukeyのHSD検定」レポート
「すべてのペアの比較 - TukeyのHSD検定」レポートには、「すべてのペアの平均差」レポートと「ペア比較の散布図」が表示されます。「June」の「PM」においては、「Control」と「Placebo」を除くすべての処置が有意に異なっています。
処置「A」と「B」の差について検討してみましょう。平均の差は-14.414、信頼区間は-26.108～-2.7196です。6月午後では、処置「A」のコレステロール値は、処置「B」よりも、2.7～26.1低くなっていると結論できます。また、処置「A」と「B」は、どちらも「Control」および「Placebo」に比べて効果が大きいことがわかります。
AR(1)誤差構造の回帰モデルの例
前節までの例では、名義尺度の列である「月」と「午前/午後」を使って、4つの共分散構造を比較しました（なお、共分散構造に［無構造］を指定する場合には、時点の列が名義尺度になっていなければいけません）。そして、共分散構造としてAR(1)構造が良いと判断して、分析を進めました。
ここでは、連続尺度の列「日数」によって時点の効果を表すことにしましょう。時点の効果を連続尺度にすると、（その回帰モデルが正しければ）任意の時点におけるコレステロールを予測できるようになります。
1. 共分散構造: AR(1)のステップ1～ステップ4の手順を行い、「モデルのあてはめ」起動ウィンドウに戻ります。
2. ［固定効果］タブに指定されているすべての固定効果を選択し、［削除］をクリックします。
3. 「処置」と「日数」を選択し、［マクロ］>［完全実施要因］を選択します。
図8.25 「モデルのあてはめ」起動ウィンドウの［固定効果］タブ
4. 「モデルの指定」の赤い三角ボタンをクリックし、［多項式の中心化］の選択を解除します。
注: デフォルトの設定では、交互作用項で使用される連続変数は中心化されます。［多項式の中心化］オプションの選択を解除することによって、このような連続変数が中心化されないようにできます。
5. ［実行］をクリックします。
図8.26のような「混合モデルのあてはめ」レポートが表示されます。「処置」と「日数」の交互作用が有意になっています。これは、日数を説明変数とした回帰直線の傾きが、薬剤によって異なることを示しています。
注: ある日数における予測値を求めるには、プロファイルを用いてください。『プロファイル機能』のプロファイルを参照してください。
図8.26 「混合モデルのあてはめ」レポート - AR(1)構造の連続時間モデル
